黃東航教授
甲狀腺癌最有效、最主要的治療方法為手術。合適的手術範圍是療效成敗的關鍵。但不可否認術後的多種非手術輔助治療對長期生存率及複發率,特別是高危組病人有很大的影響。對某些不能完整切除的甲狀腺癌，如區域性固定，或不能切除的惡性程度甚高的甲狀腺癌，如已浸潤腺體外組織，以及已有遠處轉移或區域性復發無法切除的腫瘤，非手術輔助治療尚有緩解症狀，延長壽命的效果。 (1)分化型甲狀腺癌的促甲狀腺素抑制療法：DTC術後正確應用促甲狀腺素(TSH)抑制療法可使多數患者獲得良好的療效，區域性複發率及遠處轉移率明顯下降。30年生存率也明顯提高。福建省立醫院基本外科黃東航
①TSH抑制療法的機制：儘管現已發現許多刺激甲狀腺生長的因子以及與甲狀腺腫瘤有關的基因，如表皮生長因子(EGF)及其受體(EGFr)，但仍以TSH最為重要，TSH可刺激甲狀腺濾泡攝碘及促進碘的有機化，通過腺苷環化酶 (adenylate cyclase)使細胞內的單磷酸環化酶(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)增加，導致胞漿蛋白磷酸化和增加細胞核的複製能力，從而加速腫瘤惡化，腺苷環化酶已增高，再抑制TSH時，反應性便降低，TSH抑制療法對已形成的癌腫並無治療作用，但可延緩其發展，而且，只有去除了原發灶，抑制療法才可能有較好的療效。
現已證實，在濾泡細胞源性DTC中均有TSH受體，體外實驗也發現此受體對TSH刺激有反應，服用甲狀腺素抑制TSH可預防甲狀腺腫瘤產生，TSH尚可刺激磷脂醯肌酐磷酸激酶(phosphate-dylinositol phophokinase C，PKC)系統，特別在缺碘時，促使甲狀腺結節形成。
Dunhill(1937)首先提出應用抑制TSH的方法治療甲狀腺癌，並廣泛應用於已有轉移的DTC，以及預防已切除的腫瘤復發。
甲狀腺素對TSH具負反饋作用，是實施抑制療法的基礎，但生理功能相當於T4的3～5倍，可引起骨質疏鬆或心率失常，有的學者反對抑制治療，但比較30年生存率，抑制療法組明顯高於對照組，如注意掌握指徵，注意及避免各種不良反應，抑制療法的確有肯定的價值。
②TSH抑制療法的實施：
A.治療指徵：由於高危組分化型甲狀腺癌的預後不及低危組,而甲狀腺素對心臟耗氧的增加及導致骨質疏鬆,因此抑制療法的最佳指證是年齡<65歲、無心血管疾病的分化型甲狀腺癌,尤其是高危組及絕經期前婦女。其次,分化型甲狀腺癌作全甲狀腺切除術後也應用抑制療法,特別在容易復發的術後5年內。當存在某些預後不佳因素者應給予抑>40歲、腫塊直徑>4cm,侵犯包膜等。
B.製劑的選擇：目前常用製劑為左甲狀腺素鈉(1evothyroxine，L-T4)，半衰期較長，約7天，而碘塞羅寧(T3，三碘甲腺原氨酸 liothyronien)的半衰期僅24h，有利於隨時須作核素掃描的高危組病人,以縮短檢查前停藥時間,及時作掃描檢查。
左甲狀腺素鈉(L-T4)製劑純淨，甲狀腺素的含量精確，無過敏反應之虞，但價格較貴，生物製劑甲狀腺粉(片)雖其製劑粗糙，但因其價廉，仍有應用價值，須將甲狀腺粉(片)與左甲狀腺素鈉(L-T4)互換時也很方便。二者互換的對等劑量約為甲狀腺粉(片)40mg相當於左甲狀腺素鈉(L- T4)100μg。二者半衰期也相似。
C.劑量的掌握：應根據血清中高敏度免疫測定法測得的TSH(S-TSH)濃度及T3、T4、FT3, 特別是FT4的濃度決定。要求S-TSH降到一定的值,而T3、T4、FT3及FT4維持在正常範圍內。根據需要將抑制療法分為全抑制療法及部分抑制療法兩種。前者要求S-TSH在正常低值以下,通常為<0.3μIU/ml時,甚至<0.01μIU/ml。後者要求S-TSH在正常低值範圍內,常在0.3~1μIU/m1(S- TSH正常參考值為0.3~6.3μIU/ml)。
甲狀腺癌術後初期或高危組病人的治療應採用全抑制療法, LT4有效劑量為<60歲:>60歲: 1.5～1.8μg /kg.d。常用的初始劑量約為LT4 50～100 μg/d或甲狀腺片20~40mg/d。但其敏感度有個體差異,須隨甲狀腺功能的測定值調整劑量。低危組病人只須部分抑制療法即可。此外,甲狀腺素的劑量須隨年齡的增加而減少,以免骨質疏鬆,心肌耗氧增加。但當有以下因素時須加量:1.胃腸道吸收不良者:如肝硬變、短腸綜合症等。2. 同時服用某些阻止T4吸收的藥物:如氫氧化鋁、硫糖鋁、硫酸亞鐵、洛伐他汀、消膽胺等。3.妊娠等。
D.治療時限：術後何時給藥尚未統一，不論單側或雙側甲狀腺葉切除，術後3周內血清甲狀腺素水平基本處在正常範圍內，不會產生甲減的臨床表現，尤以單側切除者多見，且術後5天左右T4和FT4並不明顯降低，部分病人術後短期內S-TSH尚處於短暫抑制狀態。從抑制角度講，應待術中釋放激素的效應消失後再開始給藥。單側甲狀腺切除的病人術後3周，TSH超出正常範圍上限一倍，因此建議在術後2～3周起，即單側甲狀腺切除術後3周起，雙側甲狀腺切除術後2周起給予抑制療法較為妥當。
至於服用期限，高危組病人最好終生服用,而低危組因術後最初5年為容易復發時間。因此,在術後5年內可施行全抑制治療,並嚴密隨訪,定期作頸部B超、核素掃描、胸片、CT、ECT等影象學檢查。若無復發,5年後可作部分抑制治療或不治療。若有轉移或復發時再作手術切除或其他非手術療法。若初次手術為甲狀腺全切除,或術後己作核素碘消融治療,將殘留甲狀腺已全部毀滅,則在隨訪時監測血清甲狀腺球蛋(TG)水平極有意義。在抑制療法有效時, TG不應增高。一旦在S-TSH測定指示有效的抑制療法停止 4~6周後血清TG增高>5ng/時,必須警惕腫瘤復發或轉移。在無功能的甲狀腺癌作了全甲狀腺切除後血清TG水平比核素掃描還敏感。
由於TG由TSH剌激甲狀腺濾泡所致,因此任何使甲狀腺功能增加的疾病 均可增高,如:結節性甲狀腺腫、甲狀腺炎等。因此,當存在有功能的甲狀腺濾泡時, TG增高並不意味有惡性腫瘤。
③抑制療法的不良反應：只要甲狀腺素的劑量恰當,大多無甚不良反應。一旦劑量過大可造成以下三種危害,必須預防。1.甲狀腺功能亢進(甲亢)或亞臨床型甲亢:只要定期複查甲狀腺功能,使T3、 T4、FT3特別是FT4維持在正常範圍內便可避免此不良反應。 2.骨質疏鬆:表現為骨痛、血鈣、尿鈣增高及骨質疏鬆,血清甲狀旁腺激素降低,特別在攝鈣不足、飲酒、煙癮、激素依賴者及絕經期婦女中容易發生。 3.心肌耗氧量增加,促發心絞痛,甚至心肌梗死。因此對伴有冠狀動脈硬化性心臟病、高血壓性心臟病或老年患者以及伴心房纖維性顫動時必須慎用或棄用抑制療法。
④抑制療法的療效：抑制療法使乳頭狀及濾泡狀腺癌的複發率及與甲狀腺癌相關的死亡率減少,甚至在老年進展期病人中已獲證實。但對後期病變的療效不及前期。近日按國際分類法總結14箇中心683例回顧性分析，提示無論對III、IV期與I、II期的乳頭狀癌均可明顯減少複發率及延長生存期。此外，儘管抑制療法組與對照組10年生存率無明顯差異，但30年生存率顯示抑制療法組明顯高於對照組。
(2)核素碘治療：核素碘(131I）可被γ-照相機探測，組織對γ-射線的吸收甚微，而對甲狀腺濾泡或癌腫起毀壞作用的都是高能量且射程僅0.5cm的β射線。
口服核素碘後上消化道能迅速吸收，經血迴圈到達某些組織並濃集，最後由尿排出。分化型癌攝碘較好，療效也較好；髓樣癌攝碘甚少或幾乎不攝碘，故療效差；因未分化癌不攝碘，故幾乎不用核素碘治療。
①分化型甲狀腺癌的核素碘治療：核素碘治療對分化型甲狀腺癌具良好的療效，但必須在至少去負荷手術後才能發揮其最大作用，即只能作為DTC的輔助治療。
根據治療目的，核素碘的治療可分為甲狀腺切除術後的消融(ablation)療法，及發現轉移而無法再手術的內照射治療兩種。
A.消融療法：消融療法系在DTC作甲狀腺近全切除術後，應用核素碘銷燬殘留的正常甲狀腺，達到甲狀腺全切除的目的。其意義：1、去除手術後可能殘留的病灶、亞臨床轉移灶；2、對高危患者可降低複發率及死亡率；3、便於治療後隨訪，測量血裡的甲狀腺球蛋白（Tg）就可以監測有無復發和轉移；4、碘-131治療後的全身碘-131掃描可以發現手術未能找到或者其他影像學檢查未能發現的新的轉移灶；5、有利於131I治療轉移灶。
a.消融指徵：由於核素碘伴有一定的不良反應，因此，DTC術後是否均須行核素碘治療仍有爭論。131I消除剩餘甲狀腺組織的適應症，各派學者之間有如下不同的意見，有人認為對所有的DTC患者，手術後可測得有殘留的甲狀腺組織，均應行 131I消除剩餘甲狀腺組織；大多數的學者認為對高危患者行 131I消除剩餘甲狀腺組織治療可降低複發率，延長生存期。所有癌灶有肉眼可見甲狀腺外侵犯，或腫瘤大於4釐米，或遠處轉移的病人均應採用放射碘131療法去除殘餘甲狀腺及可能存在的微小轉移灶。對癌灶大於2釐米但侷限於甲狀腺的患者，或癌灶有顯微鏡下甲狀腺癌浸潤，或存在頸淋巴結轉移，或有高危組織學型別、血管侵犯等其他高危復發因素者，也可行放射碘131治療。對腫瘤小於2釐米侷限於甲狀腺，且無淋巴結及遠處轉移的乳頭狀癌患者，不論癌灶是否多個，不常規推薦碘131治療。濾泡狀癌和Hurthle細胞癌一般均認為是高風險腫瘤，建議應予以RAI治療。但是，僅有包膜侵犯沒有血管侵犯的濾泡狀甲狀腺癌（也叫“極小侵襲濾泡狀癌”）只要手術切除預後非常好，這類患者不需要行碘131治療。
131I消除剩餘甲狀腺組織的禁忌症：妊娠和哺乳的婦女；白細胞<3.0 X 109/L, 血小板<90 X 109/L；嚴重肝腎功能不良者。
b.消融時機：通常以術後2～3周最為恰當，TSH才增高達30μU/ml，此時，侷限性轉移灶或殘留的病灶攝碘能力最強，TSH>50μU/ml時，反而抑制核素碘的吸收。
c.消融劑量：
消融成功的指標為：48h攝碘量<1%;消融後甲狀腺掃描不顯影。
在一定範圍內，核素碘的劑量與消融的有效率成正相關，100～150mCi為85%～95%，過大的劑量並不增加療效。由於初次劑量越大，消融有效率越高，重複治療次數減少，Balc等建議初次應用核素碘的合適劑量應≥30mCi，Beieraltes認為，當服用1～5mCi的核素碘，進行診斷性掃描不能顯示隱性轉移灶時，特別是術前攝碘率<4%時，須應用100～149mci大劑量核素碘治療。初次治療寧可應用較安全的劑量，必要時在初次核素碘治療6～12個月後，再追加75～100mci或分次消融治療，以求安全有效。
B.131I治療分化型甲狀腺癌的復發轉移灶
131I治療分化型甲狀腺癌的復發轉移灶的適應症：分化型甲狀腺癌的復發轉移灶攝取131I，無嚴重的骨髓抑制及肝腎功能障礙者即可行131I治療。
能手術切除者儘量先行手術切除，以降低瘤負荷，手術後輔以131I治療。
131I治療療效根據不同的組織，療效有差異。小的頸部淋巴結的療效好，完全緩解率可達70%，肺轉移的療效次之，完全緩解率最好可達45%，骨轉移及腦轉移療效較差。影響131I治療療效的因素有很多，如：發病時的年齡、病理型別、轉移灶的大小及多少、轉移灶對131I的攝取程度、轉移灶的部位、治療時間等。甲狀腺癌的攝碘率明顯影響核素碘的療效。
②髓樣癌的核素碘治療：通常認為髓樣癌不攝取碘，核素碘對其無治療作用，當殘留腺體內癌腫復發，儘管導致髓樣癌的C細胞不攝碘，但正常甲狀腺濾泡具攝碘功能，可照射附近C細胞，所謂旁觀(bystander)效應達到一定的療效。但也有人對此效應持反對意見。
若初次手術發現腫瘤侷限在腺體內，未作甲狀腺全切除而術後血清降鈣素增高，說明殘留腺體內可能有隱性病灶，核素碘仍可作為有價值的輔助治療，並大多能延長生存期。對殘留的局灶性病灶用150mCi的核素碘治療，但療效並不可靠。對轉移灶，核素碘治療並不適用，因轉移灶內只有不攝碘的癌變C細胞，而沒有具攝碘功能的正常甲狀腺濾泡。
③核素碘治療的併發症：
A.早期併發症：好發於服藥後三週內，小劑量(<30mci)核素碘治療時極少發生。當劑量>150～200mCi時發生率便增高。a.急性放射病：發生率<1%，好發於服藥後12h內。表現為乏力。b.唾液腺炎：發生率約5%～10%，可在服藥後即刻或數天後發生，嚴重時可有腮腺，而味覺改變可持續數週或數月。c.短暫的放射性胃炎：極少見，於口服藥物後1/2～1h內產生，表現為噁心。d.放射性膀胱炎：表現為膀胱刺激症狀，保持每2～3小時排空膀胱1次，如服藥24h內飲水不夠，或未及時排空膀胱，可發生放射性膀胱炎。e.腹部不適及輕度腹瀉：好發於服藥後第1～2天。f.頸部水腫：常見於消融療法後，好發於殘留甲狀腺較多，且攝碘良好時，表現為類似血管神經性的頸部水腫。g.短暫性甲亢：核素碘導致甲狀腺大量破壞，甲狀腺素快速釋放可致短暫性甲亢，腫瘤消退時。h.骨髓抑制：幾乎均有產生，特別在劑量過大時，可導致嚴重的骨髓抑制。i.暫時性喉返神經麻痺：在甲狀腺近全切除後作核素消融療法時產生。k.腫瘤轉移灶出血，也可造成致命性腦水腫，在腦轉移應用核素碘治療前，應使用腎上腺皮質激素預防。
B.後期併發症：治療3個月後產生的併發症為後期併發症。a.放射性肺炎和肺纖維化：好發於攝碘功能良好的肺廣泛轉移者，特別是劑量過大時。預防方法有：48h內的核素碘劑量控制在80mCi內;治療前應用腎上腺皮質激素。b.永續性骨髓抑制：極少見。僅發生於骨轉移應用的核素碘劑量過大時。 c.精(卵)子減少或無功能症：好發於20歲以下患者，長期隨訪可發現12%不育。因此建議應在治療後6個月才妊娠。
在131I治療的早期，由於未重視最大安全劑量經驗，可見一些嚴重的副作用的報道，如：白血病、生殖功能受抑制、第二原發癌、肺纖維化、退行發育轉變等。現在，由於重視最大安全劑量經驗，131I治療後的嚴重的副作用的報道大大減少。
(3)放射治療：放射治療(即外照射治療)對控制甲狀腺癌的殘留病灶及某些轉移灶有一定療效，特別是對一些不攝取核素碘的病灶，如梭形細胞及鉅細胞癌更是理想治療方法。
(4)化學治療：甲狀腺癌對化學治療的敏感性及療效不及核素碘及放射治療，大多隻能起區域性緩解作用，單藥治療的療效更差。對核素碘及放射治療不敏感者，可用於甲狀腺癌綜合性姑息治療。對晚期甲狀腺癌或未分化癌可試用環磷醯胺。
毛黴素(manumycin)為法尼基(famesyl)-蛋白轉移酶抑制藥，常單獨或與其他藥物(如paclitaxel)聯合用於治療未分化性甲狀腺癌。
近年來開始試用的單克隆抗體靶向治療(targeted therapy of monoclonal antibodies)可能是治療甲狀腺癌(主要是髓樣癌)的一種新途徑(如抗CEA放射標記的抗體)。
有人試用生長抑素類似物和干擾素治療甲狀腺髓樣癌，有一定療效，化療藥物與免疫調節藥合用，可提高機體免疫力，加強抗癌效果。
①分化型甲狀腺癌的化學治療：對核素碘及放射治療不敏感，或有手術反指徵的進展期DTC，特別是伴肺轉移，化學治療有一定療效，有效率為17%，但無1例顯效，2年以上生存率達10%，5%患者停藥後仍存活。
Burgess等(1978)單用多柔比星(阿黴素)治療甲狀腺癌53例，2/3有效，腫塊穩定或縮小，生存期延長，尤以分化型及髓樣癌較敏感，未分化癌的療效較差，中位有效期8個月，生存期為17個月。
②髓樣癌的化學治療：大多數甲狀腺髓樣癌的預後較好，但約有20%病人進展迅速，出現遠處轉移，預後欠佳。多柔比星(阿黴素)，療效可達15%～30%，單藥治療的療效不及聯合用藥。
Wu用長春新鹼(1.4mg/m2)，qd×2靜脈滴注，每3～4周1療程)治療伴肺轉移，4例有效，其中2例血清降鈣素及腫塊均見明顯下降及縮小，持續達14～19個月，有效率57%，其中28%顯效，僅有輕到中度的消化道症狀，少數(2/7)中度血象減少。
Petursson治療1例20歲髓樣癌伴肺轉移，用鏈佐星(鏈脲黴素)，先以鏈佐星(鏈脲黴素) (500mg/m2)qd×5，多柔比星(阿黴素) (60mg/m2)每3周靜脈注射，每6周1療程，待肺部轉移控制後，改用達卡巴嗪(氮烯咪胺)(250mg/m2)和氟尿嘧啶(5-Fu) (450mg/m2)qd×5，以後再用75%劑量，每4周1療程，結果腫塊縮小，持續達10個月，治療後21個月最終因肺部病灶復發而死亡。
③甲狀腺未分化癌的化學治療：甲狀腺未分化癌的預後極差，雖對化學治療的療效較差，但仍有一定的反應，反應率達33%。因此，對治療方法匱乏的進展期未分化癌，在放射治療無效或不宜應用時，化學治療不愧為可能有效的方法。
④原發性甲狀腺淋巴瘤的化學治療：原發性甲狀腺淋巴瘤的化學治療與淋巴瘤相似。
(5)髓樣癌的生物製劑療法：甲狀腺髓樣癌由濾泡旁細胞發展而來，屬神經內分泌腫瘤，除分泌降鈣素外，尚分泌其他肽類物質，如血清素，P物質等，導致髓樣癌特有的某些臨床症狀，應用對抗這些肽類的生物製劑進行治療，有對症治療的作用。
生長抑素(Somatostatin)可抑制腫瘤細胞中幾種生長因子及激素的分泌，而且50%的髓樣癌有生長抑素受體，生長抑素可緩解因這些激素造成的症狀，如腹瀉。生長抑素使腫瘤縮小的可能性較小，亦有報道稱，生長抑素能使腫瘤穩定數月。IFN對已有轉移的APUD腫瘤也有某些療效，可阻斷腫瘤細胞在 G0-G1期的分裂，並可啟用免疫調節系統，干擾素在治療神經內分泌腫瘤時，主要症狀的改善率達64%。
①生長抑素：自然生長抑素的半衰期僅3min，療效短暫，必須持續不間斷地用藥，才能保持有效的血藥濃度，因此臨床上難以推廣。
②生長抑素衍生物：目前常用的生長抑素衍生物有奧曲肽(Octreotide)，它們的半衰期明顯延長，已應用於臨床。
生長抑素衍生物抑制腫瘤生長的機制是：A.抑制促進腫瘤生長的介質;B.抑制腫瘤的血管生長;C.調節免疫活性;D.通過腫瘤細胞的生長抑素受體，阻止腫瘤細胞的有絲分裂。
③奧曲肽與干擾素聯合應用：8例散發性甲狀腺髓樣癌有已不能切除的轉移灶(縱隔），並經 111In-DTPA證實有生長抑素受體，奧曲肽300μg/d皮下注射6個月，干擾素(r-IFN-α-2b)500萬U/d，肌內注射，每週3次，共 12 個月，其中有5例的潮紅，6例的血清降鈣素下降，為原來的32%～88%，提示腫瘤被抑制，但轉移灶並未縮小。但是必須每日注射奧曲肽，費用較高。
④緩釋奧曲肽與干擾素聯合應用：緩釋奧曲肽(Lanreotide)是一種新型的環八肽生長抑素衍生物，與緩釋劑螯合後半衰期大大延長，10～14天注射1次即可維持有效的血藥濃度，肌內注射緩釋奧曲肽30mg/2周，6個月後，改為每10～14天肌內注射緩釋奧曲肽30mg，再用6 個月，開始用干擾素(r-IFN-α-2b) 500萬U肌內注射，每週3次。7例髓樣癌共用緩釋奧曲肽12個月，r-IFN-α-2b 11個月，療效明顯，其中2例小轉移灶消失，3例腫瘤穩定，而大部分(6/7)症狀明顯改善。
總之，生長抑素衍生物與干擾素(重組干擾素)聯合應用，可緩解腫瘤分泌多肽類激素引起的症狀，降低血清腫瘤標記物水平，提示腫瘤抑制，但對腫瘤本身的控制作用仍較為微弱。
(6)經皮乙醇注射治療：主要用於實性小至中等結節的治療，在結節內找到血管最豐富的區域後，用21～22號針頭注入乙醇。治療前和治療後應追蹤TSH。此法可有60%左右的治癒率。
乙醇注射主要用於治療無功能性甲狀腺結節，尤其是有轉移和區域性壓迫症狀者。
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