探討生精功能障礙的遺傳學檢測內容和臨床價值。方法 結合自身臨床診療工作實踐，並複習近十年國內外相關文獻。結果生精障礙患者相關的遺傳學檢測內容主要包括染色體核型分析、生精基因檢測、雄激素受體基因檢測以及囊性纖維化病基因檢測等。結論臨床診治生精障礙患者時，特別是在進行人類輔助生殖技術助孕時，要高度重視必要的遺傳學檢測內容。
不孕不育是個世界性的問題。據WHO統計，其發病率佔育齡夫婦的10％～15％。男性原因約佔1/2。在男性原因中，精子生成障礙是重要原因，佔男性不育原因的30％～65％。表現為無精子、嚴重少精子、弱精子、畸形精子、死精子症。
隨著人類輔助生殖技術的推廣，應用人工授精和卵胞漿內單精子注射技術治療男性不育的患者在逐年增多。同時也使這些患者面臨的遺傳風險在加大。因而對這部分患者做好實施人類輔助生殖技術前的遺傳學分析和生育風險評估、以及女方懷孕後的產前篩查和產前診斷，就顯得格外重要。
生精障礙可由多方面因素引起，例如年齡、嚴重的全身性疾病、重度營養不良、神經-內分泌-免疫功能紊亂、遺傳缺陷和環境汙染(輻射、化學毒害等)、睪丸外傷等。其中遺傳學病因主要包括染色體數目和結構異常、Y染色體微缺失、雄激素受體基因突變和囊性纖維化病等。
一、染色體數目和結構異常
精子的發生受到諸多有序表達的基因控制，染色體數目和結構的畸變可影響這些基因的功能，進而影響精子的發生。
無精子症患者染色體數目和結構異常的發生率在13％～39％;嚴重少精子症患者染色體數目和結構異常的發生率約4.9％～13.2％ ，而一般人群的染色體數目和結構異常僅為0.5％。
染色體數目和結構異常引起的無精子症患者，體檢可見睪丸體積小、男性第二性徵差。其父親的核型和表型可以是正常的;染色體數目和結構異常引起的少精子症患者，大多數體檢可見睪丸和外生殖器正常、男性第二性徵尚可。個別患者睪丸偏小。
1、克氏徵：
導致無精子症的最常見核型是47，XXY，又稱克氏症(Klinefeler綜合徵)，佔無精子症染色體異常的10％～50％。由於X染色體異常，導致患者睪丸精曲小管玻璃樣透明變性和纖維化，生精上皮細胞死亡，無精子產生。患者臨床表現為身材高大、皮下脂肪豐滿、睪丸小。有極少數患者精曲小管中發現有精子，並有通過ICSI技術使妻子懷孕的報道。
2、羅伯遜易位：
可以無精也可以少精。由於絕大多數染色體斷裂點位於DNA的非轉錄區，儘管染色體結構發生改變，但功能基因總體上保持了數量的平衡並能行使正常功能，故表型正常。但生殖細胞在發育過程中由於基因的斷裂和重接，使得少量的鹼基遊離而造成一個相對不平衡易位，影響了正常的減數分裂，導致生精異常。
3、常染色體結構異常
常染色體的易位、倒位主要導致流產、分娩畸形兒，但也有報告導致少精子症的。涉及到的常染色體主要有1號、3號、5號、6號、7號、8號、9號、10號、12號、13號、14號、15號、17號、21號、22號。
9號染色體臂間倒位，以前認為是多型性現象，現在報道有遺傳效應的文章不少。Misic對820例無(少)精子症分析，9號染色體臂間倒位23例(無精子症9例，少精子症14例)。可能與倒位時對第一次減數分裂時二價體的形成有阻礙作用有關。
4、Y染色體異常
無精子症患者染色體異常中佔第二位的就是Yq缺失。Yq11片段的倒位、易位、中間缺失、環形染色體等均可引起嚴重的生精障礙。根據丟失片段的大小，病理學上可見到不同的表現。
大Y(≥18號染色體)的遺傳效應至今仍有爭議。有認為不會影響生育的;但臨床上確實可見大Y無精或少精患者妻子胚停、流產、死胎、胎兒畸形及出生後發現弱智的。有學者認為：大Y是異染色質中DNA過多的重複，能使有絲分裂發生錯誤或影響基因調節和細胞分化，最後導致生殖異常。相信將來會從基因水平上清楚地瞭解大Y的遺傳效應。
小Y染色體(≤21號染色體)有無臨床遺傳效應也存在爭議。一般認為是屬於染色體多型性，可見於正常個體。但也有文獻報道小Y染色體核型患者無精子或嚴重少精子，妻子不良孕產史的。文獻作者認為小Y和大Y一樣，不能視為正常的多型性。小Y患者的生精障礙，是因為Y染色體異態性與精子發生之間存在某種關聯，還是由於存在形態學上很難判斷的AZF微缺失，尚無足夠證據。
5、性反轉
46，XX性反轉患者臨床可見無精子症。目前比較認可的解釋是在減數分裂時X-Y染色體發生同源重組和交換，因Y染色體的性別決定區(SRY)與擬染色體區(PAR)非常接近，使SRY基因轉入X染色體。由於精子生成基因位於Yq上未轉入X染色體，因而46，XX男性只有睪丸發育卻不能產生精子。
6、Y染色體異常嵌合體
Y染色體異常嵌合體患者發生無精子症或嚴重少精子症的原因可能是Y染色體部分丟失或缺失而使睪丸決定因子(TDF)和AZF部分丟失或缺失，從而引起與之相關的遺傳功能表達不完整或不表達，最後導致少精子或無精子。
在臨床上有時可能遇到同一患者在不同醫院拿到的染色體核型分析報告結果不一致的情況：一張報告核型正常，而另一張報告為正常核型比例較高而異常核型比例較低的嵌合體。這種情況不能輕易認為哪張報告結果不正確。要結合患者臨床症狀和體徵及其他方面的檢查以及女方孕育情況綜合分析。
二、Y染色體微缺失
10％～20％原因不明的無精子症和5％～15％的嚴重少精子症存在Y染色體微缺失。1976年Tiepolo等發現原發性無精子症患者Yq11處有斷裂、缺失現象，提出Yq上存在著與精子發生相關的基因，並將其命名為無精子因子(AZF)。進一步研究表明，Yq11.22～Yq11.23區上AZF家族可發生多個位點的缺失突變，其中任何一個位點的微缺失都有可能導致精子生成障礙。
過去，對Y染色體微缺失的檢測物件多限於特發性的男性不育患者，近年來發現：隱睪、精索靜脈曲張、雙側輸精管缺如、性激素異常、鞘膜積液患者中也可能存在Y染色體微缺失。所以，對這些患者中的無精子症和嚴重少精子症，也應進行Y染色體微缺失檢測。儘量避免為了改善精液分析引數而盲目進行精索靜脈高位結紮術。
一般將AZF劃分為3個區域，即AZFa、AZFb、AZFc。1999年，Kent-First等認為在AZFb和AZFc之間存在AZFd，此後又相繼識別了一系列不育的候選基因。其中具有RNA結構序列的RBM1(RNA bingding motif 1 ) 基因簇和DAZ(Deleted in azoospermia)被認為在精子發生中起重要作用。
周作民等發現，在無精子症和嚴重少精子症患者中，DAZ的缺失率分別為18.2％和31.6％。DAZ編碼對精子發生必需的RNA結合蛋白，DAZ的缺陷可影響精子生成。
DAZ基因是1995年分離出來的，為人和猩猩特有，且高度專一的在睪丸內表達。是Y染色體上非特異性基因群中的一個特殊基因，有幾個拷貝，與常染色體有同源性。此外，DAZ是多遺傳學家族中的成員，其中SPGY基因或常染色體上的DAZL位於第3號染色體上。
AZFa缺失不常見，可導致青春期精子發生阻滯，表現為病理上的“唯支援細胞綜合徵” 和小睪症;
AZFb缺失較為常見，表現為減數分裂前的生精上皮細胞正常而減數分裂後的細胞缺乏，提示在青春期減數分裂前或減數分裂期間精子發生的中斷; AZFc缺失多見，約佔Y染色體微缺失的60％。
患者的病理組織學改變和臨床表現多樣，既可為無精子，也可為少精子或精子濃度正常但形態異常。睪丸病理學顯示一些空的曲細精管周圍圍繞著一些具有精原細胞和精母細胞的曲細精管,精子生成減少。
雖然大多數原發性無精子症和嚴重少精子症患者的Y染色體大體上是完整的，AZF缺失的個體也並非一概不育，但Y染色體AZF微缺失檢查已發展成為診斷遺傳性男性不育的重要技術手段和常規檢測專案。
在我國，隨著近年來男性不育就診率的不斷提高以及人類輔助生殖技術廣泛開展，開展AZF缺失的檢測顯得尤為重要。對AZF缺失患者進行ICSI治療前，必須告知其產生具有相同缺失的男性後代的危險性，以免引起醫患糾紛。
AZFc區部分缺失可通過人類輔助生殖技術垂直傳遞到子代，並且下一代男性AZFc區部分缺失的型別、長度以及DNA拷貝數目均與父親完全一致。
染色體異常同時伴有Y染色體微缺失。兩者都是導致無精子症和少精子症的重要遺傳因素。兩個指標同時檢測能夠較全面地反映男性不育生精障礙是否存在遺傳缺陷。
案例1：某無精子症患者，曾在某不育症診所診治。體格檢查、性激素測定及染色體核型分析均正常，但沒有做Y染色體微缺失檢測就決定為其行ICSI。其妻子經過促排卵治療，就在取卵當天，對他進行經皮睪丸穿刺取精子，結果一個精子也沒有取出來。
經雙側睪丸活檢，也沒有找到一個成熟精子，只好取消該治療週期。後經Y染色體微缺失檢測，發現整個AZFb缺失。如果事前做了Y染色體微缺失檢測，就不會讓其妻子經歷不必要的痛苦和鉅額花費。
案例2：某生殖中心為3例無精子症及嚴重少精子症患者實施ICSI,使他們獲得了4個男孩。因為事前對Y染色體微缺失檢測的重要性認識不足，所以沒進行此項檢查。後來為了研究收集資料，對他們父子均行Y染色體微缺失的檢測，發現4個男孩和他們的父親均為AZFc缺失。提示父親的AZFc缺失可以遺傳給男性子代。
以上案例說明：事前不進行Y染色體微缺失檢測，ICSI是不安全的。
三、雄激素受體基因異常
雄激素受體(AR)基因缺陷引起睪丸女性化綜合徵，又稱雄激素不敏感綜合徵。完全性睪丸女性化患者表現為女性的外生殖，女性的乳房發育、盲端陰道、子宮和卵巢缺失，睪丸在腹腔或腹股溝內、不育，但染色體核型為46，XY。
AR基因位於Xq11-Xq13,編碼3個功能區的蛋白。具有調節功能的N-末端區，由外顯子1編碼;DNA結合區由外顯子2,3編碼。雄激素結合區由5個外顯子編碼。
現已發現有300多種不同的突變，主要發生在DNA結合區和雄激素結合區。值得注意的是，在N-末端區，外顯子1記憶體在CAG重複序列。該序列>40次時，患者表現為脊髓延腦性肌萎縮伴無精子和睪丸萎縮;華人和美國人中CAG重複次數與生精功能相關聯。
四、囊性纖維化病(CF)
CF在歐洲起源的人群中常見。患者表現為反覆肺部感染，胰腺分泌不足，絕大多數男性患者有雙側精管缺如而表現為阻塞性無精症。CF基因定位於7q31。迄今發現的800多種CF基因突變中70％是SF508缺失。
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