7月23日，《自然》（Nature）雜誌線上發表一項隸屬癌症基因圖集（TCGA）計劃的研究。其中，胃癌被分為4種基因特徵明確的新分子亞型。為深入闡述這4種胃癌新分子分型的誕生及臨床意義，本報特約TCGA研究組主要負責人之一、美國系統生物研究所的什穆列維奇（Shmulevich）教授，以及研究組成員、美國M.D.安德森癌症中心的張微教授對此研究進行詳細解讀。
1、染色體不穩定（CIN）型好發於胃食管結合部或賁門，多屬Lauren分型中的腸型，特點為TP53基因突變多見，顯著異倍體性，表皮生長因子受體（EGFR）基因擴增致EGFR（PY1068）磷酸化水平升高，受體酪氨酸激酶（RTK）基因區域性擴增。
張微教授：在CIN型胃癌中，存在可靶向的RTK基因擴增。由於此型中VEGFA基因擴增多見，抗血管生成作用明顯。靶向VEGFR2的抗體ramucirumab對此型胃癌可顯示出抗腫瘤作用，而其療效是否由VEGFA基因擴增決定則有待驗證。
2、微衛星不穩定（MSI）型好發於胃竇或幽門，多見於女性，初診年齡偏高（中位年齡72歲）。特點為重複DNA序列突變增加，包括編碼靶向致癌訊號蛋白的基因突變；有胃型CIMP、MHL1超甲基化。
張微教授：在MSI型胃癌中，未發現MSI型結直腸癌中的BRAFV600E基因突變，取而代之的則是可靶向的PIK3CA、ERBB3、ERBB2和EGFR基因突變。
3、基因穩定（GS）型好發於胃竇或幽門，初診年齡偏低（中位年齡59歲），其組織學變異多屬Lauren分型中的瀰漫型，特點為CDH1、ARID1A、RHOA基因突變或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合現象（CLDN18-ARHGAP融合）多見。
張微教授：GTP酶中的RHO家族可調節肌球蛋白動力及包括黏附、增殖和生存在內的細胞行為。此外，RHOA訊號通路與腫瘤細胞侵襲和轉移密切相關。當RHOA表現為與GTP結合的活化形式時，可作為ROCK1、mDIA和蛋白激酶N等的效應器，調控以肌動蛋白-肌球蛋白為基礎的細胞收縮和運動，以及啟用STAT3以促進腫瘤形成。結構製圖（structralmapping）分析顯示RHOA基因突變可能集中於RHOA與ROCK1等相互作用的兩個相鄰的氨基末端區域內，且可啟用下游的RHOA訊號。重複性基因結構改變的發現進一步提示了胃癌中RHOA通路的重要性，染色體內部CLDN18（表達細胞間緊密連線黏附蛋白）和ARHGAP26[表達GTP酶活化蛋白（GAP），有助於RHO-GTP酶轉化為GDP形式，以增強細胞動力]易位也被發現。這些關鍵基因突變與融合的確定將為胃癌未來藥物開發提供重要線索。
4、愛潑斯坦-巴爾（Epstein-Barr，EBV）病毒陽性型好發於胃底或胃體，多見於男性，特點為較高頻率的PIK3CA、ARID1A和BCOR基因突變，DNA極度超甲基化[極度EBV-CpG島甲基化表型（CIMP）、CDKN2A啟動子超甲基化]，JAK2、CD274和PDCD1LG2基因擴增，致PD-L1和PD-L2免疫抑制蛋白過表達。
張微教授：此亞型突出了胃癌的病毒起因，9％的胃癌惡性上皮細胞內可發現EBV。EBV型胃癌較其他癌症（如結直腸癌、子宮內膜癌及膠質母細胞瘤）有更高的DNA超甲基化水平（如CIMP），且PIK3CA基因突變頻率高，80％有非沉默的PIK3CA突變，而其他亞型則罕見此突變（3％～42％）。在EBV陰性型胃癌中，絕大多數PIK3CA突變發生於激酶區（外顯子20），而在EBV型中則多為散發。EBV陽性和陰性型胃癌對於PI3K抑制劑的療效反應將成為未來研究工作重點。此外，此型胃癌中，可作為增強抗腫瘤免疫反應靶點的免疫抑制蛋白PD-L1/2水平升高，提示PDL1/2拮抗劑可成為此類患者的治療新選擇。
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