“喜新”是人類的天性，新藥容易獲得醫生和患者的青睞，這也是情理中的事。然而在臨床上，昂貴的新藥未必全方位地優於價格低廉的經典老藥，用藥恰到好處最重要。用最有效、最安全和最便宜的藥物治療疾病，才是我們醫生的追求。
外出會診時常見到，紅斑狼瘡(SLE)患者使用過嗎替麥考酚酯(MMF)效果不理想，就被認為已經用上最好的藥，盡了最大的努力，殊不知患者還沒有用過最經典的環磷醯胺(CTX)。一些關節炎患者還沒有用過甲氨蝶呤(MTX)，就先用上了昂貴的生物製劑。類似現象愈來愈普遍，有必要呼籲繼續重視經典的緩解疾病抗風溼藥(DMARD)的臨床研究和應用。
一、新藥未必優於傳統老藥
新藥有商家的學術推廣，而經典老藥常成為打擊的物件。CTX就是一個婁被“攻擊”，卻未被超越的經典藥物。
1990年代初，相關學術會議常常談論環孢素A(CsA)治療狼瘡腎炎優於CTX的話題，但1990年代末生產CsA的廠家淡出了其學術推廣，因為CsA治療狼瘡腎炎並不優於CTX。步CsA的後塵，MMF的生產廠家力推其治療狼瘡腎炎的療效和安全性均優於CTX;
但2007年的一項治療狼瘡腎炎的國際多中心的隨機對照試驗顯示，在療效和安全性方面，MMF均不優於CTX，導致廠家決定，2007年10月1日起停止MMF在非移植領域的學術推廣，並撤銷了相應的市場部。
實際上，CsA和MMF作為免疫抑制劑，均是有效的抗風溼藥。MTX與CsA聯合治療類風溼關節炎(RA)的強度幾乎優於其他DMARDs的組合。MMF取代CTX治療狼瘡腎炎，不是療效優於CTX，而是避免CTX的性腺毒性。新型藥物的問世，為臨床治療疾病提供有效的武器，關鍵在於準確的定位。
生物製劑治療RA，近期療效幾乎是前所未有。並且有研究顯示其具有阻止病變進展，甚至修復損害的療效。但是其昂貴的價格，導致美國在近期需要修改醫療保險政策。即便是經濟實力雄厚的美國醫療保險業都承受不起如此昂貴的藥價，那麼我國剛準備起步的醫療保險業肯定更加難以承受。
雖然生物製劑治療RA是抗風溼治療的一個革命性的進步，但仍然強調其與經典的抗風溼藥MTX聯合使用，才能發揮較佳的療效。各種生物製劑均只是抑制關節炎病理機制中的一個關鍵環節，如果沒有與經典的細胞毒免疫抑制劑聯合使用，一旦撤藥或抗抗體的產生導致藥物失效，將會出現病情的反跳。
二、甲氨蝶呤(MTX)
MTX是風溼科應用最廣的藥物，近幾年來在美國風溼科醫生處方藥用量中，MTX排名第一。MTX是一個價格非常低廉的古老藥物，問世於1948年。1951年開始有報道其治療銀屑病、銀屑病關節炎、RA等獲得較好療效。美國FDA1971年批准其治療銀屑病;1988年批准其治療活動期RA。
從此，MTX迅速被全球風溼科醫生接受，並已證明它是一個療效高、起效快、耐受性好，以及效益/毒性之比令人滿意的DMARD。而今，MTX不但被用於治療RA，也用於治療其他自身免疫介導的風溼性疾病，包括皮肌炎、SLE、血管炎等。到目前為止，甚至今後相當一段時期內，MTX是一個治療RA不可取代的藥物。
作為經典藥物MTX為大家所熟悉，不必在此討論其常規用法。但最近一項具有循證醫學意義的臨床試驗證實，治療RA的療效注射MTX優於口服MTX。
MTX可以口服給藥，也可以注射給藥。一直以來大家普遍相信，兩種給藥方式具有同等的療效。然而，長期以來筆者的經驗認為，MTX注射給藥的療效顯著地優於口服給藥。十幾年來我們科室在RA誘導治療階段，均堅持以注射給藥為主。
2003年，Kurnik等[1]在Crohn病人群中比較了口服和皮下注射MTX的生物利用度發現，與皮下注射比較，口服給藥的生物利用度差異較大，平均值為0.73，95％可信區間為(0.62-0.86)。2004年，Alsufyani等[2]對61例口服MTX無效或不能耐受副作用的少年型特發性關節炎改用皮下注射，3個月後76％的患者獲得改善，並且副反應低於口服給藥。
2008年初，第1個多中心隨機雙盲對照試驗，比較口服和皮下注射MTX治療RA的臨床試驗顯示，在療效方面皮下注射MTX顯著地優於口服，而耐受性差異無統計學意義。
近年來，國際上開始注意到注射MTX優於口服，並且已經有多中心隨機雙盲對照試驗證實了這一假說。注射MTX在國外主要採用皮下注射，而國內主要採用靜脈注射。筆者複習了MTX注射劑型的說明書，國產的沒有標明可以皮下注射，而國外的有標明皮下注射。
雖然皮下注射和靜脈注射具有同等的療效，但後者顯著地增加了患者的痛苦、治療的風險、護士的勞力和注射的費用。真誠希望皮下注射的MTX早日在國內上市。
三、環磷醯胺(CTX)
CTX是風溼科最常用的免疫抑制劑之一，也是臨床應用了半個世紀的經典老藥。在治療重症風溼病，如危重的SLE、ANCA相關性微小血管炎等，它常具有挽救生命的作用;而對頑固性病症，它可以在較大程度上逆轉或阻止慢性病變的發展，防止臟器的慢性功能衰竭。在CTX的使用方法和感染的防治等方面，大家都比較熟悉，這裡只討論CTX的卵巢毒性和出血性膀胱炎的問題。
1、卵巢毒性問題：SLE好發於生育年齡女性。隨著治療學的進步和該病長期緩解率的提高，在SLE治療中保護卵巢功能的問題顯得日益突出。重症SLE，尤其是WHO-IV型的狼瘡腎炎，CTX是誘導治療的主要藥物。然而，CTX的卵巢毒性是肯定的，在部分病人身上，誘導緩解所需的CTX劑量，已經足以導致卵巢衰竭。
根據文獻和筆者的研究，卵巢對CTX的耐受性與累積劑量、年齡等因素有關[5]。隨著年齡的增加，卵巢對CTX的耐受劑量下降。臨床上需要對此有所認識，並根據年齡限制CTX的最高累積劑量，才能有效防止卵巢衰竭的發生。在此，筆者提出“年齡與CTX的卵巢危險劑量關係”的假說，期望使卵巢衰竭的發生率降低。
假說認為：“以30歲為界限，CTX累積劑量8克為卵巢的危險劑量。年齡每降低1歲，CTX可以增加1克;年齡每增高2歲，CTX需要減少1克。”如果按照這個假說，卵巢在18歲可以耐受20克、在25歲可以耐受13克、在36歲可以耐受5克、在40歲可以耐受3克的CTX，到了46歲以後，卵巢已經不能耐受CTX。然而到了更年期以後，如果病情需要使用CTX，就不需要顧忌卵巢毒性的問題了。
這只是一個假說，期望按照這個假說，分年齡限制CTX的累積劑量，可以使90％以上的女性SLE避免CTX的卵巢損害。這只是一個假說，有待進一步臨床研究的修改和確定。
2、出血性膀胱炎的問題：大量國外的文獻顯示，CTX治療風溼免疫病可出現出血性膀胱炎，繼之膀胱纖維化、膀胱癌。CTX治療風溼免疫病誘發出血性膀胱炎的概率在國外高達2％~40％[6]。然而，國內風溼免疫科醫生幾乎沒有遇見CTX誘發出血性膀胱炎的副作用，這是一個值得我們深思和研究的問題。
目前筆者正在運用臨床流行病學的佇列研究策略，隨訪CTX各種給藥方案誘發出血性膀胱炎的危險性。如果能夠證實這一副反應罕見於中國風溼病人群，則可以對CTX治療風溼免疫病提出一些有別於西方人的誘導和維持治療方法，進一步提高我國風溼免疫病的緩解概率。
四、雷公藤製劑
雷公藤是我國傳統醫學用於治療風溼病有效的藥物。雖然雷公藤製劑尚未進入國際市場，尚未被西方的臨床醫生所認可。但我們的經驗是雷公藤製劑在SLE和血管炎方面的療效僅次於CTX，對關節炎的療效僅次於MTX。雷公藤的抗風溼作用優於抗瘧藥和柳氮磺吡啶，甚至不亞於硫唑嘌呤。
雷公藤突出的副作用是性腺毒性，長期使用可以導致卵巢早衰和不育。因此雷公藤製劑的適應症應該以更年期以後的老年風溼病為主，年輕患者使用雷公藤需要限制療程(如3個月)。從事雷公藤事藥學研究的學者們，下一步的研究重點應該是如何將雷公藤製劑(如雷公藤多甙)以治療老年風溼病的藥物，推向國際市場。
希望不要在將來看見外國人用雷公藤的成分獲得專利保護後，以高價進口給中國，而我們使用自己的傳統醫學制劑卻變成了侵權。
總之，我們在為新藥的到來，為臨床增加了新的治療武器而振奮的時候，仍然需要重視經典好藥的臨床研究和應用。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。