非甾體類抗炎藥（NSAIDs）主要通過抑制環氧化酶（cyclooxygenase，COX），阻斷前列腺素生成而發揮抗炎鎮痛作用。NSAIDs已作為強直性脊柱炎（AS）治療的一線用藥，可有效緩解外周關節和（或）腰背疼痛及僵硬症狀，故臨床上多間斷“按需”對症使用。然而，有研究顯示，持續服用2年的NSAIDs可有效延緩或阻抑AS的脊柱影像學進展，起到病情改善作用。因而，NSAIDs治療AS應“按需”用還是長期持續用成為人們關注的焦點。
一、防治AS脊柱結構性破壞的窘境
不同於類風溼關節炎的是，AS的“脊柱結構性破壞”是指因新骨形成導致完全或不完全脊柱強直。AS早期雖可出現侵蝕性結構改變，但從長期來說對脊柱功能和活動的影響較小，故不列入“脊柱結構性破壞”範疇。研究發現，緩解病情抗風溼藥 （DMARDs）包括柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤和來氟米特對AS的外周關節病變有改善作用，但尚無可靠證據表明其對中軸關節受累的AS有效。近年來，抗TNFα生物製劑已廣泛用於臨床，它迅速有效地改善AS的全身炎症反應，尤其是控制已有的椎體炎症已得到了肯定，但卻不能有效抑制脊柱的新骨形成。研究發現，Dickkopf-1（DKK-1）在骨關節重構過程中發揮了重要作用，AS患者的DKK-1功能失調。抗TNFα製劑雖抑制了TNFα對DKK1的調節作用，但不能抑制已經開始的Wnt通路上調，從而刺激成骨細胞，使骨鹼性磷酸酶和骨鈣蛋白增高，同時降低破骨前體細胞，增加骨礦物質，導致了新骨形成，因此，抗TNFα生物製劑不能阻抑已存在脊柱炎性病變的AS發生新骨形成的程序。
二、長期持續用NSAIDs對脊柱結構性破壞的防治作用
早在1975年Boersma等報道了40例AS治療的回顧性研究發現，與間斷用保泰鬆或不用保泰鬆的患者相比，持續用保泰鬆的X線片無脊柱骨化的比例顯著增高，如在應用保泰鬆前骨化已在進展中，則持續應用後骨化發展停止或大大延遲，提示持續用保泰鬆治療可延緩椎體的骨化。2005年Wander等對215例AS患者進行了一項為期2年的隨機對照實驗，一組為長期持續用NSAIDs（96例患者完成實驗，其中塞來昔布68例，其他NSAIDs 28例），一組為按需用NSAIDs組（86例完成實驗，其中塞來昔布67例，其他NSAIDs 19例）。結果發現，與按需用NSAIDs組相比，長期持續用NSAID組的療效和不良反應無顯著差別，但改良的Stoke 強直性脊柱炎脊柱X 線評分（mSASSS）進展明顯降低[（1.5 ± 2.5） ∝（0.4 ±1.7），P = 0.002]，提示持續使用NASID可延緩有症狀AS患者的脊柱影像學進展。
其他一些研究進一步證實和支援了NSAIDs確有抑制骨化作用，且主要通過抑制COX-2來發揮作用。如吲哚美辛可抑制連續電刺激2周引起的骨痂形成；對NSAID抑制髖關節術後異位骨化的16項隨機和2項準隨機研究（共4763例患者）的薈萃分析發現，中高劑量的NSAIDs可使髖關節術後異位骨化風險降低59％，而小劑量阿司匹林並不減少這種風險。COX1基因敲出鼠脛骨骨折後骨化正常，而COX-2基因敲出鼠脛骨骨折癒合時間明顯延遲，不僅軟骨內成骨而且膜內成骨均明顯受抑，而加入外源性COX-2抑制底物前列腺素E2可使骨化得以恢復。對來自炎性滑膜組織中的COX亞型表達研究發現，與類風溼關節炎、銀屑病關節炎和骨關節炎相比，AS的炎性滑膜血管壁上COX2表達最高，而COX1無明顯差別，因而使用能抑制COX-2的選擇性或非選擇性NSAIDs治療AS有一定的理論根據，故國內風溼病專家已建議，應較長時間持續使用NSAIDs治療AS，以抑制中軸的骨形成。NSAIDs抑制新骨形成的機制可能是，COX-2受抑後，前列腺素E2降低，一方面導致DKK1上調， 通路受抑，從而使骨保護素減少，另一方面抑制骨形成蛋白，抑制成骨過程。
三、權衡利弊決定長期持續還是間斷用NSAIDs
AS是否長期持續使用NSAIDs，主要取決於：（1）疾病型別：對於以中軸關節受累為主的AS患者可推薦長期持續使用NSAIDs；而對於以外周關節受累為主者，因目前尚無持續使用NSAID阻抑結構性破壞的報告，故仍以按需使用為主。（2）疾病分期：中軸關節受累為主的晚期AS患者，若脊柱及骶髂關節已完全融合，且炎性症狀不明顯，炎性指標正常，不需要長期應用NSAIDs。（3）藥物不良反應：雖然Wander等的研究未發現持續用藥組與按需用藥組間的NSAIDs相關不良反應有明顯的統計學差異，但前者的不良反應似有增高趨勢（消化不良為41％∝38％；腹痛為11％∝6％；高血壓為9％∝3％），且長期使用選擇性COX-2抑制劑――羅非昔布導致心血管不良事件增高並最終撤市的事件仍記憶猶新。因此，在治療過程中，應時刻關注NSAIDs的胃腸道和心血管等不良反應。對於以脊柱受累為主的較年輕AS患者，如無胃腸道和心血管疾病的危險因素，不僅希望達到改善症狀目的，同時還希望延緩或控制病情進展，可較長時間持續使用NSAIDs治療，但需進行密切的隨訪觀察。
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