在我國非甾體抗炎藥是僅次於抗生素的第二大處方藥，廣泛應用於退熱、消炎、鎮痛。心血管病患者或有心血管病高危因素的患者在合併慢性骨關節病、各種疼痛、外傷以及急慢性炎症情況下各科醫生經常給予NSAID，由於部分NSAID是非處方藥，容易在藥房購買，使得不少人錯誤地認為NSAID是無害的，在沒有醫生指導的情況下患者也常常自購服用。
事實上自1998年開始就發現NSAID可以導致血壓升高、浮腫、心力衰竭(心衰)加重、心肌缺血事件增加、腦卒中增加、死亡率增加，近年來NSAID使心血管風險增加的相關證據不斷豐富更加詳盡，對此我們應當進一步加強認識，在使用此類藥物前要充分評估心血管風險，合理選擇藥物。
一、事件回顧
2000年的VIGOR試驗比較了風溼性關節炎患者服用新型NSAID環氧化酶2(cyclo-oxygenase，COX-2)抑制劑羅非昔布與傳統NSAID萘普生胃腸道的不良反應，結論提示羅非昔布導致胃腸道不良反應少，但患者突發心臟病或卒中成倍增加。從此對NSAID心血管風險爭論和擔憂的大幕拉開，2004年9月，Merck公司將羅非昔布撤市。
2004年12月初美國食品藥品管理局(FDA)宣佈對伐地昔布的“黑框”警告，在實施冠狀動脈旁路移植術(CABG)患者禁用，2周後美國國立衛生研究院(NIH)因塞來昔布增加心血管危險停止了塞來昔布預防結腸腺瘤研究，僅3d後NIH因同樣原因提前終止了一項關於萘普生和塞來昔布治療阿爾茨海默病的研究。
基於羅非昔布、塞來昔布和伐地昔布增加血栓事件的報道增加，同月FDA發表了對所有NSAID中昔布類藥物的建議，2005年2月FDA召集委員會會議分析已有的證據，將塞來昔布和伐地昔布在使用“黑框”警示心血管病風險的前提下保留在市場，並提示所有的NSAID均有潛在的心血管風險，心腦管疾病患者應儘量避免使用此類藥物，要求這些藥品生產廠家在其說明書中對此提出警示，但2個月後就建議輝瑞公司將伐地昔布撤市。
2007年2月美國心臟協會(AHA)釋出宣告：儘量避免使用會為患者帶來心血管疾病風險的NSAID，在已經有心血管疾病或心血管病風險高危患者避免使用COX-2抑制劑，儘量使用其他型別的止痛藥。2008年7月我國食品藥品管理局對NSAID處方說明書進行修訂，內容包括：禁用於CABG圍手術期疼痛的治療、禁用於重度心衰患者，慎用於有高血壓和(或)心衰(如液體瀦留和水腫)病史的患者。
同時註明：可導致新發高血壓或使已有的高血壓加重，可能引起致命性的嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的風險增加，所有的NSAID有相似的風險;有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者，其風險更大，即使既往沒有心血管症狀，醫生和患者也應對此類事件的發生保持警惕。
二、近年來的新證據
丹麥學者對1995年到2004年107092例心衰出院患者進行了再住院和死亡分析，因心衰再住院患者中的33.9％曾經服用NSAID，服用時間14～197d(平均60d)，包括羅非昔布(5.7％)、塞來昔布(5.4％)、異丁苯丙酸(15.8％)、雙氯芬酸(8.8％)、萘普生(2.0％)和其他NSAID(10.7％)，在研究期間共有60974例(56.9％)患者死亡，死亡風險增加與使用NSAID相關，因心肌梗死住院患者8970例(8.4％)，因心衰再入院39984例(37.5％)。結果發現，大劑量雙氯芬酸(>100mg/d)增加死亡和心肌梗死風險最高，大劑量羅非昔布風險(>25mg/d)次之;大劑量羅非昔布增加心衰風險最高，大劑量雙氯芬酸風險次之，風險均成劑量依賴。低劑量異丁苯丙酸和萘普生並不增加死亡風險，其中萘普生風險最低。
Patricia等持續關注此課題，2000他們發表了NSAID使心衰住院增加2倍的研究報告，支援3個關於新型或傳統NSAID惡化心衰的研究，在2008年又發表了關於新發與再發心衰與NSAID的關係的新的研究結果，發現有趣的變化，2003年後再發心衰的患者NSAID的使用率為15.4％，新發心衰患者NSAID的使用率為28.4％，再發心衰的患者NSAID的使用率約為新發心衰患者的一半，再發心衰人院與此無關，而是與β受體阻斷劑使用率低相關。提示2003年後澳大利亞醫生在心衰患者使用NSAID時已經較前明顯慎重。
他們在2011年發表了新的研究結果，對大量資料進行分析綜述，系統分析了30個觀察研究，21個佇列研究，包括共270萬研究物件，其中共發生184946例心血管事件(心肌梗死和心肌梗死相關死亡)。研究涵蓋十幾種NSAID：萘普生、異丁苯丙酸、塞來昔布、羅非昔布、雙氯芬酸、吲哚美辛等。在研究最多的藥物中(≥10個研究)，具有最高心血管風險的仍然是羅非昔布和雙氯芬酸，低劑量的羅非昔布、塞來昔布、雙氯芬酸風險即增高，高劑量時更高;風險最低的是異丁苯丙酸和萘普生，異丁苯丙酸在高劑量時也顯示風險升高，萘普生在所有劑量時風險均是中性結果。
在研究較少的藥物中艾託考昔、依託度酸，吲哚美辛風險最高：在單藥間的對比研究中，艾託考昔比異丁苯丙酸、萘普生風險高：依託度酸與萘普生和異丁苯丙酸比較風險無差異，萘普生與異丁苯丙酸比較風險顯著降低，風險產生的時間為服用羅非昔布後7～14d、塞來昔布14-30d、異丁苯丙酸7d，雙氯芬酸使用後風險立即出現，風險最高。結論是，在廣泛使用的DISAID物中萘普生和低劑量異丁苯丙酸，增加心血管風險的可能性最低。
2011年發表的一項來自瑞士的骨關節炎病患者的網路薈萃分析研究，資料為截止到2009年7月的文獻資料庫、會議資料、FDA網站資料、藥物註冊系統、SCI檢索到有關文章的參考目錄和報道等，主要觀察心肌梗死，次要觀察卒中、因心血管病所致的死亡及任何原因所致死亡。2位研究人員獨立採集資料。資料分析共31個試驗的116429例患者(隨訪115000患者年)。結論是，服用7種NSAID均顯著增加心肌梗死、卒中或心血管疾病死亡風險。7種常見鎮痛藥包括萘普生、異丁苯丙酸、雙氯芬酸、塞來昔布、依託昔布、羅非昔布和羅美昔布。
接受調查的大部分病患者是老年人，本身面臨多種心腦血管疾病風險。與安慰劑相比，心肌梗死發生風險最高的為羅非昔布，其次是魯米考昔;卒中發生風險最高的為異丁苯丙酸，其次是雙氯芬酸;心血管死亡風險最高的為依託考昔，其次是雙氯芬酸，萘普生的心血管事件最少。流行病研究專家指出網路薈萃分析可以對所有隨機研究進行提供統一、連貫分析，並可以進行NSAID單藥間或與安慰劑的對比分析，為之前的較小規模研究引發的爭論提供更加有說服力的研究結果。
臺灣學者2012年發表的通過對臺灣健康保險資料庫的病例交叉研究分析結果，該研究分析了近期使用口服或靜脈NSAID導致新發心肌梗死風險，對照共納入1370萬例NSAID使用者，其中8354新發心肌梗死符合入選標準，住院前1～30d和91-120d使用14種口服NSAID和3種靜脈NSAID(酮洛酸、酮洛芬、雙氯芬酸)，研究提示與塞來昔布一樣，非選擇性的NSAID和靜脈使用導致心肌梗死風險均升高，靜脈使用較口服使用風險更高(P<0.01)。
長期大量使用NSAID使心血管病風險增加，而短期使用的情況也不容樂觀。SchjemingOlSen等研究提示有心肌梗死病史的患者即便短期使用NSAID風險也增加，研究共納入83675例首次發生心肌梗死的患者，平均年齡68歲，其中42％的患者接受NSAID治療。合併NSAID治療第1周內死亡和(或)心肌梗死復發風險增加45％。雙氯芬酸風險最高，異丁苯丙酸、羅非考昔和塞來昔布分別與治療第1周內、治療1周後和治療14-30d後死亡和(或)心肌梗死復發風險顯著增加有關。
研究發現使用傳統NSAID增加陣發或持續性心房顫動風險，使用大於30d風險開始增加，使用1年以上的患者風險更高。另有研究報道傳統或新型NSAID均增加心房顫動的風險，研究物件為1999-2008年期間32602例住院或門診的心房顫動患者與325918例對照，發現NSAID明顯增加心房顫動和心房撲動的發生，與對照組比較相對風險增加了40％-70％(非選擇性的NSAID為40％，COX-2抑制劑為70％)。
三、增加心血管病風險的機制
目前認為NSAID導致心血管病風險的機制足多方面的，首先是抑制前列環素2(PGI2)的產生。PGI2是一種心臟保護物質，具有抗動脈硬化、抗血栓、對抗血管緊張素Ⅱ、擴張血管降低血壓作用，並能抑制氧自由基，抑制血小板活化，增加腎血流，對維持腎臟功能有重要意義。
當PCI2降低時，腎髓質血流減少，尿鈉排洩減少，水鈉瀦留增加，充血性心衰及高血壓加重，血栓形成增多，患者易出現心腦血管不良反應，甚至導致腦卒中、心肌梗死和心衰加重;其他機制包括內皮功能受損、一氧化氮減少.血栓素相對失衡等等;另外一個方面是脂氧酶途徑產生白三烯途徑增強，炎症反應增強。
NSAID通過抑制環氧化酶(cyclo-oxygenase，COX)麗抑制前列環素的合成發揮作用，其中COX主要有COX-1，COX-2兩種亞型。COX-1又稱結構型，生成PGI2存在於正常組織中起到穩定細胞、保護細胞作用，抑制時產生不良反應如胃腸道症狀;COX-2又稱誘導型，存在於受損傷的組織中，有強的致炎、致痛作用，受到抑制時產生止痛消炎的治療作用。
藥物對COX-1與COX-2選擇性的不同產生不同的不良反應，其中抑制COX-1為主產生胃腸道不良反應。為減少胃腸道不良反應，研究出主要抑制COX-2的環氧化酶抑制劑，但是隨著胃腸道不良反應的減少心血管不良反應增加。
依照抑制cOx亞型的種類不同，NSAID可以分為以下4類：(1)COX-1特異性：只抑制COX-1，對COX-2無明顯影響。目前只有小劑量阿司匹林(<0.3g/d)被列入此類。(2)COX非特異性：即同時抑制COX-1和COX-2如異丁苯丙酸、萘普生、雙氯芬酸鈉、高劑量阿司匹林、吲哚美辛、吡羅昔康等。(3)COX-2選擇性：即在抑制COX-2的同時並不明顯抑制COX-1(兩者比例為20/1)，但在較大劑量時也抑制COX-1。如美洛昔康、氯諾昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依託度酸等。(4)COX-2特異性(兩者比例為100/1)：即幾乎只抑制COX-2，對COX-1沒有活性。如羅非昔布、塞來昔布。
目前認為NSAID心血管不良反應的大小排序為：特異性COX02抑制藥>選擇性COX-2抑制藥>非選擇性COX抑制藥。選擇性COX-1抑制藥(如低劑量阿司匹林)具有心血管保護作用，因此服用小劑量阿司匹林沒有心血管風險反而有益，因為小劑量阿司匹林是惟一的選擇性COX-1抑制藥，對COX-1的選擇性是COX-2的166倍，對血小板COX-1產生不可逆的抑制作用，小劑量應用可較好的抑制TXA2合成具有抑制TXA依賴性血小板聚集的作用，而不影響前列環索(PGI2)合成。
四、臨床工作中如何選用止痛消炎藥物
一個來自歐洲10個國家19人的專家組，包括風溼免疫科、心內科和消化內科專家，於2010年9月線上發表了題為風溼病患者如何合理使用NSAID的指導性文章，該報告於2011年5月發表在《風溼病年鑑》上。在對144例慢性風溼性疾病患者單用或與質子泵抑制劑(PPI)合用5種NSAID：異丁苯丙酸、雙氯芬酸、萘普生、塞來昔布、依託考昔的收益/風險進行評估後指出，綜合針對患者以下情況進行評估：年齡≥65歲、上消化道疾病、抗凝劑使用如華法林或其他抗血小板藥物如氯吡格雷使用情況、全身皮質類固醇藥物使用、間斷重複或持續治療模式、10年心血管風險≥10％，以及小劑量阿司匹林使用(具有心血管風險患者)。
專家組認為，對於胃腸道和心血管疾病風險最低的患者，使用非選擇性NSAID(異丁苯丙酸、雙氯芬酸或萘普生)是合理的;對於胃腸道風險增加的患者，單用COX-2抑制劑塞來昔布和依託考昔或使用非選擇性NSAID加PPI是合理的;如果患者胃腸道風險較高但心血管風險一般，異丁苯丙酸、雙氯芬酸加PPI或COX-2抑制劑加PPI是最佳選擇;如果患者胃腸道和心血管風險均較高，建議避免使用所有NSAID，或儘量短期、低劑量使用雙氯芬酸、萘普生、塞來昔布或依託考昔加PPI。
另外一個較好的辦法是首先試用對乙醯氨基酚或者阿司匹林，不奏效，再用萘普生。但應注意對乙醯氨基酚雖然對血小板及凝血沒有影響但鎮痛作用弱，另外要注意其肝臟毒性。
對創傷性劇痛和內臟平滑肌痙攣引起的疼痛(痛經除外)則建議使用中樞神經系統鎮痛藥物。對急性疼痛，建議聯合使用對乙醯氨基酚與阿片類藥物，因為二者有協同作用，合用可以減少阿片類藥物的用量。阿片類藥物可以安全用於心衰的患者。美國老年學會公佈的指南指出，對於持續疼痛患者來說，小劑量阿片類藥物要比長期使用NSAID對生命的危險性更低。
一直以來秋水仙鹼用於治療急性痛風造成的疼痛，但是2010年9月3日FDA宣佈，在美國境內停止秋水仙鹼藥品的營銷。FDA稱該藥未通過FDA的稽核驗證。嚴重的痛風疼痛可使用阿片類藥物或是阿片類藥物與乙醯氨基酚聯合來控制。針對神經性疼痛建議可以首先進行精神神經狀況評估，依照診斷酌情應用抗抑鬱、抗焦慮藥物或抗癲癇藥。還可輔以非藥物治療措施，如患者教育、鍛鍊、放鬆、冥想、理療、認知一行為療法等。在不可避免的要使用NSAID時加強監測，告知所有患者使用NSAID藥物的風險。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。