骨髓間充質幹細胞與肝纖維化
目前，對肝硬化治療的研究一直處於不斷的探索之中，細胞移植治療具有來源廣泛、創傷性小及可重複進行等優點而備受關注。
由於幹細胞的強大增殖分化潛能，人們開始嘗試應用幹細胞治療包括肝臟疾病，特別是肝硬化和肝衰竭在內的各種疾病。
BMSCs 具有可塑性、橫向或跨系分化的特性，能夠分化為神經細胞/心肌細胞/血管內皮細胞/胰島細胞/肝臟細胞等多種重要的機體功能細胞。
MSCs 易從成人的骨髓及其他組織（如：脂肪組織、臍帶血）中獲取，在體外可大量擴增，具備肝細胞功能。有研究證明，BMSCs 可通過分化為肝細胞逆轉CCL4 致肝纖維化；但也有研究發現，BMSCs 也是肝纖維化中HSCs 和肌成纖維細胞的來源之一。說明BMSCs 既能分化為肝細胞樣細胞，也可能分化為肌成纖維母細胞樣細胞，促進肝硬化的形成。上述研究結果的差異，可能是肝臟微環境的不同對BMSCs 誘導分化產生的作用不同所致，因此，應用BMSCs 治療肝硬化究竟能逆轉肝纖維化還是促進其發展是目前亟待解決的關鍵問題。Russo 等的研究中先應用致死劑量放射性射線照射小鼠，再進行全骨髓移植，4 周後形成肝纖維化模型，證明BMSCs 可分化為HSCs 和肌成纖維母細胞。
然而臨床需要直接在肝硬化患者體內輸入BMSCs 後觀察其效果，為此本實驗建立了大鼠肝硬化模型，病理組織觀察有假小葉的形成，血清ALT 和AST 升高，ALB 下降。模型組大鼠給予BMSCs 4 周後，發現BMSCs 對已形成肝硬化的大鼠未明顯改善其肝功能，相反，導致了肝功能的惡化；病理形態學觀察顯示，BMSCs 移植組與模型組比較，纖維化程度無明顯好轉，BMSCs 移植組形成了更寬大的纖維條索。ColⅠ是細胞外基質的主要成分之一，肝纖維化的進展主要是細胞外基質合成增多，因此ColⅠ是表現肝纖維化程度的重要指標，GFAP 同樣也是隨著肝纖維化進展表達增高的指標。BMSCs 移植組中ColⅠ和GFAP 的表達量均高於模型組和正常組，進一步說明BMSCs 加重了肝纖維化的形成。動物體內試驗證明，BMSCs 在纖維化肝臟中可加重肝纖維化的進展。在肝纖維化的形成和進展過程中，TGFβ 的調控作用已被廣泛接受。TGFβ 來源廣泛，HSCs、Kupffer 細胞、內皮細胞、肝細胞等均可分泌TGFβ，其中TGFβ1 與肝纖維化的發生和發展最為密切相關。TGFβ 通過與細胞表面含絲／ 蘇氨酸激酶的TGFβⅡ型和Ⅰ型受體結合，啟用胞漿中的Smad2 ／ 3，使其發生磷酸化，並與Smad4 結合形成複合物，轉移進入胞核內，作為轉錄因子與基因序列結合，引起相關基因的表達。慢性肝損傷時，TGFβ 以自分泌和旁分泌兩種形式促進HSCs 活化，生成大量細胞外基質，導致肝纖維化。Smad3 是TGFβ ／ Smad 訊號通路中最重要的成員之一。本實驗發現，BMSCs 移植組中TGFβ1 與Smad3 的表達上調，說明移植的BMSCs促進了TGFβ ／ Smad 訊號通路的高表達，TGFβ1 訊號的高表達又可促進更多的細胞活化，如HSCs 活化為肌成纖維母細胞樣細胞，分泌更多的細胞外基質，促進了肝纖維化的進展。
本實驗證明，單純的BMSCs 移植治療效果不佳，但大量研究表明，體外經肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）誘導後的BMSCs 移植後可以分化為肝細胞，分泌白蛋白，改善肝功能，逆轉肝纖維化，為研究者提供了更好的思路。隨著研究的進一步深入，BMSCs 在不同肝臟疾病的不同發展階段所起的作
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