1、概述
乳腺癌骨轉移發生率為65％～75％。乳腺癌遠處轉移中，首發症狀為骨轉移者佔27％～50％。骨痛、骨損傷、骨相關事件(SREs)及生活質量降低是乳腺癌骨轉移的常見併發症。
骨相關事件包括：骨痛加劇或出現新的骨痛、病理性骨折(椎體骨折、非椎體骨折)、椎體壓縮、變形，脊髓壓迫，骨放療(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫)，骨轉移病灶進展(出現新發、多發骨轉移、原有骨轉移灶擴大)及高鈣血癥。
2、骨轉移的診斷方法
骨放射性核素掃描(ECT)是骨轉移初篩診斷方法。具有靈敏度高、早期發現、全身成像不易漏診的優點。但也存在特異性較低、不易區分成骨性還是溶骨性病變、也不能顯示骨破壞程度的缺點。
骨ECT檢查推薦用於乳腺癌出現骨疼痛、骨折、鹼性磷酸酶升高、或高鈣血癥的等可疑骨轉移的常規初篩診斷檢查;乳腺癌分期>T3N1M0患者的進一步常規分期檢查。骨ECT檢查也選擇性用於乳腺癌患者的常規分期檢查。
磁共振掃描(MRI)，或CT掃描，或X線拍片是骨轉移的影像學確診檢查方法。對於骨ECT掃描異常的患者，應該針對可疑骨轉移灶部位進行MR，或CT，或X線拍片檢查，以確診骨轉移診斷，並瞭解骨破壞的嚴重程度。
PET-CT(正電子發射計算機斷層顯像),可以直接反應腫瘤細胞對葡萄糖的攝入，已有臨床研究提示FDG-PET具有與骨掃描相似的敏感性，更高的特異性,對乳腺癌骨轉移治療後病情的跟蹤優於骨掃描，但是專家組認為目前PET-CT在骨轉移診斷的價值有待進一步研究,臨床並不作為常規推薦。
所以骨轉移的臨床診斷，ECT可以作為初篩檢查，X線、CT、MRI可以明確有無骨質破壞，PET-CT的價值有待進一步研究，臨床上各種診斷方法應該合理應用，必要時需要通過骨活檢取得病理診斷。
對於確診骨轉移的乳腺癌患者，該進一步常規檢查：血常規、肌酐、血鈣等肝腎功能及血生化指標檢查;胸、腹、骨盆影像學檢查。
3、乳腺癌骨轉移的臨床表現
乳腺癌骨轉移以多發的溶骨性病變為多見，有些患者在溶骨病變治療後的修復可以在影像學表現為過度鈣化而被診斷為成骨性改變，對這部分患者應追溯其首診時的X片是否有溶骨性改變。
乳癌骨轉移的特點：伴有疼痛的骨轉移嚴重影響患者生活質量，但骨轉移本身一般不直接構成生命威脅;有效的治療手段多，不合並內臟轉移的患者生存期相對較長。
4、骨轉移的治療
4.1治療目標
乳腺癌骨轉移綜合治療的主要目標：
①緩解疼痛，恢復功能，改善生活質量。
②預防和治療骨相關事件。
③控制腫瘤進展，延長生存期。
4、2治療方案
乳腺癌骨轉移，作為復發轉移乳癌已經是全身性疾病，可以選擇的治療手段有：1、化療、內分泌治療、分子靶向治療等;2、雙膦酸鹽治療;3、手術治療;4、放射治療;5、鎮痛和其他支援治療。應根據患者具體病情制定個體化綜合治療方案。
4.3治療原則：
全身治療為主，其中化療、內分泌治療、分子靶向治療作為復發轉移乳癌的基本藥物治療;雙膦酸鹽類可以預防和治療骨相關事件。合理的區域性治療可以更好地控制骨轉移症狀，其中手術是治療單發骨轉移病灶的積極手段，放射治療是有效的區域性治療手段。
復發轉移乳腺癌選擇治療,要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況(ER/PgR)、Her-2結果、年齡、月經狀態以及疾病進展是否緩慢。原則上疾病進展緩慢的激素反應性乳腺癌患者可以首選內分泌治療，疾病進展迅速的復發轉移病人應首選化療，而Her-2過表達的患者可以考慮單用或聯合使用曲妥株單抗治療。
進展緩慢的復發轉移乳腺癌的特點：1、原發和/或復發轉移灶腫瘤組織ER陽性和/或PR陽性;2、術後無病生存期較長的復發轉移患者(如術後2年以後出現復發轉移);3、僅有軟組織和骨轉移,或無明顯症狀的內臟轉移(如非彌散性的肺轉移和肝轉移，腫瘤負荷不大，不危及生命的其他內臟轉移)。
激素反應性乳腺癌(Hormoneresponsive)概念，是基於患者可能從內分泌治療中獲益的角度來界定哪些患者適合內分泌治療，認為滿足下列條件中一條或數條的患者有可能從內分泌治療中獲益。1、原發灶和/或復發轉移灶ER和/或PR陽性;2、老年患者;3、術後無病間期較長;4、既往內分泌治療曾獲益。
基於乳癌骨轉移本身一般不直接構成生命威脅，而不合並內臟轉移的患者生存期相對較長，所以儘量避免不必要的強烈化療。而晚期乳癌患者治療後疾病長期保持穩定應視為臨床獲益，因為持續穩定6月以上的病人生存期與CR+PR相同。基於內分泌治療更適合長期用藥，可以儘量延長治療用藥時間，延長疾病控制時間。
絕經後復發轉移乳腺癌，一線內分泌治療的首選為第三代芳香化酶抑制劑，包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦，因為在三苯氧胺治療失敗的復發轉移乳腺癌的二線治療中，第三代芳香化酶抑制劑比甲地孕酮更有效。
在復發轉移乳腺癌的一線內分泌治療中，新一代的芳香化酶抑制劑明顯優於三苯氧胺。絕經前復發轉移乳腺癌患者首選化療，適合或需要用芳香化酶抑制劑作為內分泌治療時，可以採取藥物性卵巢功能抑制聯合芳香化酶抑制劑。
乳腺癌骨轉移患者，如果ER和PR陰性、術後無病間隔期短、疾病進展迅速、合併內臟轉移、對內分泌治療無反應者應考慮化療。推薦用於轉移性乳腺癌化療的藥物包括：蒽環類、紫杉類、卡倍他濱、長春瑞濱、吉西他濱。
可以選擇化療方案有：CMF、CAF、AC、AT、XT、GT方案。輔助治療僅用內分泌治療而未用化療的患者可以選擇CMF(CTX/MTX/5-FU)或CAF(CTX/ADM/5-FU)/AC(ADM/CTX)方案。
輔助治療未用過蒽環類和紫杉類化療的患者首選AT方案(蒽環類聯合紫杉類)，如CMF輔助化療失敗的患者;部分輔助治療用過蒽環類和/或紫杉類化療的患者，但臨床未判定為耐藥和治療失敗的患者也可使用AT方案。蒽環類輔助治療失敗的患者，可以選擇的方案有：XT(卡倍他濱聯合多西紫杉醇)和GT(吉西他濱聯合紫杉醇)方案。
紫杉類治療失敗的患者，目前尚無標準方案推薦，可以考慮的藥物有卡倍他濱、長春瑞濱、吉西他濱和鉑類，可以單藥或聯合化療，但單純骨轉移患者不應採取聯合化療。
4.4放射治療
放射治療是乳腺癌骨轉移姑息性治療的有效方法。骨疼痛是骨轉移的常見症狀，也是影響患者生活質量及活動能力的主要原因;脊椎、股骨等負重部分骨轉移併發病理性骨折的危險性約30％，病理性骨折將顯著影響患者的生存質量和生存時間。
放射治療用於乳腺癌骨轉移治療的主要作用：緩解骨疼痛;減少病理性骨折的危險。放射治療方法包括體外照射與放射性核素治療兩類。
體外照射是骨轉移姑息治療的常用有效方法。體外照射的主要適應症：有症狀的骨轉移灶，用於緩解疼痛及恢復功能;選擇性用於負重部位骨轉移的預防性放療，如脊柱或股骨轉移。
骨轉移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有三種方案：300cGy/次，共10次;400cGy/次，共5次;800cGy/次，單次照射。三種方法照射的緩解骨疼痛的療效及耐受性無明顯差異。單次放療方案的治療費用顯著低於分次照射，但再放療及病理性骨折發生率高於分次放療。骨轉移單次照射技術尤其適於活動及搬動困難的晚期癌症患者。
放射性核素治療緩解全身廣泛性骨轉移疼痛有一定療效，但是有些核素治療後骨髓抑制發生率較高，而且恢復較緩慢，約需12周，可能會影響化療的實施。因此，放射性核素治療的臨床使用應充分考慮選擇合適的病例和恰當的時機。
放射治療緩解骨痛的有效率59％~88％。值得注意的是放療緩解骨痛的顯效需要一定的時間，因此對於在放射治療明顯顯效前病人，及放射治療不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根據病人的疼痛程度使用止痛藥，以及必要的雙膦酸鹽治療，可以使用負荷劑量。
4.5手術治療
骨轉移外科治療目的是提高患者生活質量，骨外科技術的進步能夠使癌症骨轉移患者最大限度解決對神經的壓迫、減輕疼痛、恢復肢體功能，從而改善患者生活質量。對骨轉移患者密切隨訪觀察,早期發現骨轉移灶，對具有潛在病理骨折的長骨作出恰當的判斷是否需要手術，是提高患者生活質量的重要保證。
外科手術治療乳腺癌骨轉移的方法包括：骨損傷固定術、置換術和神經鬆解術。固定術治療可考慮選擇性用於病理性骨折或脊髓壓迫，預期生存時間>4周的乳腺癌骨轉移患者。預防性固定術治療可考慮選擇性用於股骨轉移灶直徑>2、5cm，或股骨頸骨轉移，或骨皮質破壞>50％，預期生存時間>4周的乳腺癌骨轉移患者。
4.6止痛藥治療
止痛藥是緩解乳腺癌骨轉移疼痛的主要方法。骨轉移疼痛的止痛藥治療應遵循WHO癌症三階梯止痛指導原則的基本原則：首選口服及無創給藥途徑;按階梯給藥;按時給藥;個體化給藥;注意具體細節。
止痛藥物包括非甾體類抗炎止痛藥、阿片類止痛藥、輔助用藥。
常用非甾體類抗炎藥包括：乙醯氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、萘普生、塞來昔布、氯諾昔康等。
常用阿片類止痛藥包括：嗎啡緩釋片、芬太尼透皮貼劑、羥考酮控釋片、嗎啡即釋片、可待因、美沙酮等。哌替啶不宜用於癌痛治療。
輔助用藥包括三環類抗抑鬱藥、抗驚厥類藥、神經弛緩劑，糖皮質激素等。
非甾體類抗炎藥是骨轉移疼痛藥物止痛治療的基礎用藥，當止痛效果不佳時，或出現中重度疼痛時，推薦合用阿片類止痛藥。選擇阿片緩釋劑按時用藥，有利於持續緩解骨疼痛。然而，骨轉移疼痛患者在持續性慢性疼痛的同時，大約63％的骨轉移病人伴有突發性(爆發性)疼痛。
對頻繁發作的突發性疼痛的病人，可以通過增加止痛藥的按時用藥劑量緩解疼痛。對少數病人則無法通過增加止痛藥按時用藥劑量控制疼痛，甚至因無法耐受藥物不良反應而不能增加按時用藥的劑量。控制突發性疼痛的主要方法是備用速效或短效止痛藥。控制突發性疼痛的短效止痛藥單次用藥劑量一般為日用劑量的5％-10％。
對於難治的突發性疼痛病人，可考慮使用病人自控藥泵法給藥。發生神經病理性疼痛時，應根據病情選擇輔助用藥。例如，出現灼痛、墜脹痛等表現時，可選擇合用阿米替林，或去甲替林，或多慮平等三環類抗抑鬱劑;出現電擊樣疼痛或槍擊樣疼痛等表現時，可選擇合用加巴噴丁或卡馬西平等抗驚厥劑。止痛藥可與雙膦酸鹽類藥、放療等方法綜合治療。
5、乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽臨床應用專家共識
5.1雙膦酸鹽類藥物的共性和個性
作用原理：雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩定類似物。破骨細胞聚集於礦化骨基質後，通過酶水解作用導致骨重吸收，而雙膦酸鹽可以抑制破骨細胞介導的骨重吸收作用2。雙膦酸鹽可以抑制破骨細胞成熟，抑制成熟破骨細胞的功能，抑制破骨細胞在骨質吸收部位的聚集，抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和粘附於骨基質。
適應症
1)高鈣血癥;
2)骨痛;
3)治療和預防骨相關事件(SREs)。骨相關事件(SREs)對乳腺癌骨轉移患者的生活質量具有至關重要的影響，它包括病理性骨折，脊髓壓迫，為了緩解骨痛或預防和治療病理性骨折或脊髓壓迫而進行放療，骨骼手術，改變抗癌方案以治療骨痛，惡性腫瘤所至高鈣血癥。目前在乳腺癌骨轉移中使用雙膦酸鹽的主要目的正是降低SREs的發生率。
臨床研究證實雙膦酸鹽可以有效治療乳腺癌的骨轉移。正如英國國家臨床推薦治療方案研究所(NICE)的建議，這類藥物目前正被廣泛用於治療晚期乳腺癌的骨併發症。而隨後的臨床研究證明雙膦酸鹽可以預防乳腺癌骨轉移患者發生骨相關事件(SREs)。
所以乳腺癌骨轉移，如果預期的生存期≥3個月，且肌酐低於3、0mg/dL，在治療病情所需的化療和激素治療的同時，應及時給予雙膦酸鹽治療。
雙膦酸鹽化學結構中與中心碳原子連線的側鏈不同，雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同：
第一代雙膦酸鹽以氯屈膦酸鹽為代表，這些藥物在30年前進入臨床使用。
用量和用法：氯膦酸二鈉，口服1600mg/天3C4周;氯膦酸二鈉主要經腎臟清除，因此，在氯膦酸二鈉治療過程中一定要維持足夠的水份攝入氯膦酸二鈉膠囊應整粒吞服。每日劑量1600mg建議單次用藥，若日劑量高於1600mg，超過的部分建議作為第二劑量分次給藥。任何情況下不能將氯膦酸鹽與含有鈣或其它二價陽離子的牛奶、食物或藥物同服，因為它們會減少氯膦酸鹽的吸收。
第二代是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉，這些藥物抑制骨吸收的作用強於第一代藥物。
用量和用法：帕米膦酸鹽60-90mgiv>2h1/3C4周;
第三代為具有雜環結構的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸，和不含環狀結構含氮的伊班膦酸，在作用強度和療效方面比第二代有了進一步提高。
用量和用法：
唑來膦酸鹽4mgiv>15分鐘，1/3-4周。
伊班膦酸鹽6mgiv>15分鐘，1/3-4周。
1.伊班膦酸治療轉移性骨病：
常規劑量：6mg每3-4周靜注一次，每次靜注不短於15分鐘，1/3-4周。
2.伊班膦酸負荷劑量(LoadingDose)：負荷劑量伊班膦酸可快速緩解伴有嚴重疼痛的轉移性骨痛患者,使用方法：6mg/天，連續3天靜注，以後每3-4周常規使用6mg/次。
伊班膦酸目前在國外有靜脈、口服兩種製劑可供選擇，靜脈滴注6mg伊班膦酸和口服50mg伊班膦酸療效相當，雙膦酸鹽口服制劑可方便在家用藥，也方便和口服化療藥物和內分泌藥物聯合使用。
5.2雙膦酸鹽的使用適應症和用藥時機：
專家觀點推薦使用雙膦酸鹽不推薦使用雙膦酸鹽
骨轉移引起的高鈣血癥√
骨轉移引起的骨痛√
ECT異常，X線(或CT、或MRI)證實的骨轉移√
ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞
影像學診斷是骨破壞，即使沒有骨痛症狀√
ECT異常，X線正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞√
存在骨轉移風險(乳酸脫氫酶高或鹼性磷酸酶升高)的患者√
5.3雙膦酸鹽的使用方法及注意事項：
(1)在使用雙膦酸鹽前，應該檢測患者血清電解質水平，重點關注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽、鎂等指標。
(2)臨床研究表明第一代氯膦酸鹽，第二代帕米膦酸鹽和第三代唑來膦酸和伊班膦酸鹽，都有治療乳腺癌骨轉移的作用。都可以用於治療高鈣血癥、骨痛、預防和治療骨轉移相關事件。已有臨床研究結果顯示第三代雙膦酸鹽唑來膦酸和伊班膦酸，有療效更好、毒性更低和使用更方便的優點。
(3))選擇藥物治療應考慮患者的一般狀況和疾病的總體情況、同時接受的治療。靜脈內使用唑來膦酸和伊班膦酸具有輸液時間更短的優勢。
(4)雙膦酸鹽可以與放療、化療、內分泌治療、止痛藥聯合使用。
(5)長期使用雙膦酸鹽應注意每天補充鈣500mg和維生素D。
(6)在輕中度腎功能不全(肌酐清除率>30ml/min)的患者中無需調整劑量，但嚴重腎功能不全(肌酐清除率>30ml/min)患者，應根據不同產品的說明書進行劑量調整減量或延長輸注時間。
(7)鑑於有文獻報道少數患者在長期使用雙膦酸鹽後有發生下頜骨壞死的風險,所以使用雙膦酸鹽前應注意進行口腔檢查，注意每日口腔清潔，服藥期間儘量避免包括拔牙等口腔手術。
5.4用藥時間及停藥指徵：
(1)用藥時間：研究證明，雙膦酸鹽用於乳腺癌，出現骨相關事件的中位時間為6～18個月，所以用藥時間至少6個月。
(2)停藥指徵：
使用中監測到不良反應，且明確與雙膦酸鹽相關;
治療過程中出現腫瘤惡化，出現其他臟器轉移並危及生命;
臨床醫生認為需要時;
但經過其他治療骨痛緩解後不是停藥指徵。
5.5生化標記物：
目前有部分生化指標可能幫助醫生了解患者對雙膦酸鹽的治療反應――但目前侷限於科研領域，不建議臨床使用。
5.6臨床資料和專家觀點：
(1)雙膦酸鹽預防骨轉移的作用
儘管已有研究提示，雙膦酸鹽可能有預防骨轉移的作用，並可能有潛在的預防內臟轉移的作用，但雙膦酸鹽預防骨轉移的臨床研究仍在進行中。所以但對於沒有骨轉移影像學證據的患者，以及出現骨外轉移但沒有骨轉移證據的患者，目前均不推薦使用雙膦酸鹽。
(2)雙膦酸鹽作為乳腺癌術後輔助治療用藥
體外研究顯示，雙膦酸鹽藥物有抗腫瘤作用，但臨床研究還在進行中。儘管有小樣本研究證明，乳癌術後標準放療、化療、內分泌治療後，後續加用雙膦酸鹽治療可降低骨轉移甚至內臟轉移的風險，但是大規模研究尚未完成，因此目前不推薦雙膦酸鹽作為乳腺癌術後輔助治療用藥。
(3)乳腺癌患者抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)
抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL,CancerTreatment-inducedBoneLoss),是應該引起重視的臨床問題，可以發生在老年患者、化療後、激素治療尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制劑治療後，根據ASCO骨健康指南，應該檢測骨密度(BMD)，並根據結果考慮是否使用雙膦酸鹽藥物。
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