1986年頒佈並於1997年修訂的UICC國際肺癌分期的一個主要目的就是區分可能切除的肺癌與不能切除的肺癌，其分界線就是IIIA與IIIB並伴有對側淋巴結轉移或腫瘤侵犯不能切除的器官結構。隨著現代多學科的肺癌治療的發展包括手術、放療、化療等，但仍未解決的問題是對於潛在的能夠手術切除的IIIA(N2) NSCLC那種治療方式更合適，因為單純手術治療或手術加用放療其5年生存率都在5％以下。
這就促使人們去研究多學科聯合治療方案。IIIA(N2) NSCLC是一個系統性的病變，在最初的治療時可能已有全身的微轉移。基於這種認識，在區域性外科治療或放療的同時加用化療是人們研究的方向。但是，如何給藥、給藥的時間以及用藥量仍有待於進一步研究。
1、術前誘導治療的發展
在1980年以前IIIA(N2)期非小細胞肺癌的標準治療包括三個方面：單獨外科治療、單獨放療或聯合放療與外科治療。隨著人們逐步認識到肺癌是一個全身性疾病，幾個比較單獨放療與聯合放化療治療NSCLC的III期臨床試驗向人們展示了聯合放化療的優勢。
1996年Pritchard發表的一個包括14個試驗組的2589例病人的meta-analysis分析，聯合放化療較單獨放療1年死亡率減少12％，3年死亡率減少17％。另一個有影響的試驗是Cancer and Leukemia Group B (CALGB)8433 於1990年發表於新英格蘭醫學雜誌的文章，155例病人被分為單純放療租(60Gy)和放化療聯合組(60Gy放療後+順鉑，長春瑞濱化療)，結果顯示聯合放化療的有效率比單獨放療有統計學意義的增加(56％vs43％)，中位生存期與5年生存率也明顯提高(13.7月vs 9.6月，17％ vs 6％)。
這個令人鼓舞的結果促使人們增加了對研究區域性進展期NSCLC加用化療的興趣。同時研究NSCLC術前化療，聯合或不聯合放療的誘導治療也隨之增多。
因為這些實驗用藥量及用藥方式的不同其結論也很難完全一致，但這些實驗卻確認了幾個重要的概念。
第一，有臨床療效的術前誘導治療可增加手術切除率，更重要的是能增加手術的完全切除率。
第二，病理上的完全切除有助於病人的生存率。
第三，縱隔淋巴結完全清掃的病例可明顯的改善生存率。第四，術前化療可減少術後區域性復發或遠處轉移。
在接下來的10年中在這些2期臨床試驗的基礎上進行了大量的3期臨床試驗。1992年國際癌症研究中心(National Cancer Institute)首先發表了他們的一個3期臨床試驗結果[13]。27例經病理證實的IIIA(N2) NSCLC進行隨即前瞻性分為兩組，一組為術前化療→手術→術後化療，另一組為手術→術後放療。
術前化療的有效率為62％，兩組病人的完全手術切除率均為85％。隨訪結果顯示術前化療組相對於單純手術組其無瘤生存期及總生存期均具有明顯優勢(13月vs 6月，29月vs16月)，但由於病例數較少及隨訪時間短不具有統計學意義。
1994年有兩個研究單位發表了他們的前瞻性隨機對照研究結果，第一個是來自於巴塞羅那的西班牙研究小組的60例病人，隨機分為術前化療→手術→術後縱隔放療組及手術→術後縱隔放療組[14]。術前化療組其化療有效率為60％，與單純手術組比較中位數無瘤期為20月vs 5月，總生存期為26月vs 8月。
1999年本實驗更新其研究結果，但一如既往的顯示化療組的生存優勢，3年和5年生存率分別為20％和17％，而單純手術組的3年生率為5％且沒有5年生存者。
第二個研究結果來自19994年的MD Anderson Cancer Center，與前面的研究相似，60例病人隨機分為化療後手術和單純手術兩組，其中兩組中均有50％病人接受了術後放療。化療組其預測結果為化療組的中數生存期64個月，單純手術組11月。
而1998年其更新資料顯示化療組與單純手術組的眾位生存期為21月vs 14月3年和5年生存率分別為43％ vs 36％和19％vs 15％。但也有很多人認為這兩個實驗存在一些缺陷特別是對巴塞羅那的研究：進入實驗的病例數太少、持續時間較短、單純手術的生存率太低，而且兩組病人的生物學特性不平衡等。
10年後另外兩個實驗對於這種結論提出挑戰。一個是法國實驗小組的研究，345例1A-3A NSCLC分為術前化療組和單純手術組，所有T3和N2病人均接受放療。試驗結果顯示術前化療組總生存期好於單純手術組(37月vs 26月)。
然而，進一步的分組分析卻發現術前化療僅對I、II期病例有效，對III期病例沒有效果。第二個實驗來自於日本JCOG9209。[18]64例病人分為術前化療和單純手術治療兩組，結果顯示兩組病人的生存期並無差異。由於由於沒有統計學差異和較低的生存率，本實驗早已結束。
2、化療後手術的危險性
在1990年早期許多II、III期的臨床試驗表明在誘導化療的同時手術的危險性也在增加，1993年費城Fox Chase Cancer Center報告13例經過術前誘導化療和大劑量放療後手術病人中，6例肺葉切除者1例發生ARDS，但無死亡病例。而7例全肺切除病人中5例發生ARDS，其中2例死亡，另1例由於支氣管胸膜瘻死亡，總死亡率43％。另外幾組報道術前化療後全肺切除病人也有較高的ARDS和支氣管胸膜樓的發生率。
最近的一些報道顯示由於人們認識到術前誘導化療別是對於全肺切除的潛在危險特，採取了一些預防性措施，其結果得到明顯改善。例如，麻醉中限制兩肺的氣道壓力和空氣流量的控制，外科手術中用自體肌肉瓣包埋支氣管殘端等。
3、外科手術在IIIA(N2) NSCLC治療中的地位
最近20年來的試驗結果顯示對於能夠完全切除的IIIA(N2) NSCLC，術前誘導化療能明顯增加病人的生存率。一個來自Dana Farber Cancer Institue 的專門分析顯示[24]，降期為N0的病人手術後的中位生存期為20個月，5年生存率36％。
明顯好於那些N1或N2 的病人(中位生存期為16月，5年生存率9％)。有趣的是術前誘導化療後仍為N1或N2 的病人之間並無生存上的差異。另一個來自於瑞典的報告[25]也有相似的結論，其中兩個影響術後生存的重要因素是完全的手術切除包括淋巴結清掃和化療後的降期。
Swiss組的報告也認為由N2降為N1的病人有生存的改善。這些研究和其他研究一樣引導胸外科醫生和腫瘤科醫生手術時選擇那些有誘導治療後降期的病例。
這就導致了另一個問題的出現，即對於那些誘導治療後有反應的病例，外科手術是否會增加它的生存率。因為對於誘導後的病人增加了手術困難。死亡率和手術併發症發生率也會相應增加。北美INT0139的試驗回答了這些問題，這的實驗包括396例IIIA(N2) NSCLC，病人被分為手術組和非手術組，所有病人均接受誘導化療兩個療程(順鉑+足葉乙甙)並同時加用45GY放療。
所有病人化療後重新分級估計出治療反應。兩個週期化療後如沒有疾病進展則接受外科手術治療。另一組非手術治療於再兩個療程化療後繼續放療總量不超過61GY。46％的外科病人能達到縱隔淋巴結清掃並有53％的3年生存率。無瘤生存期外科組優於放療租(中位生存期13月vs 10月，5年生存率22％vs 11％)。雖然總的生存率外科組優於放療組，但分析生存曲線顯示兩組生存的差異是在曲線的後半段開始的。這種結果的產生是由於外科手術的死亡率較高所致，其手術死亡率為7.9％。
進一步分析顯示這些死亡的病例大部分是誘導化療後全肺切除的病人(14/16)。因此，將手術組病例分為肺葉切除與全肺切除組分別與非手術組對比，發現外科手術肺葉切除組相比非手術組有較好的生存率。相反，全肺切除組則有不利的結果。這些資料建議誘導化療後後肺葉切除對於IIIA(N2) NSCLC值得提倡，而對於那些需要全肺切除的病人建議最終放化療。
4、IIIA(N2) NSCLC的最佳誘導治療方案
雖然3個關於肺癌術前誘導化療與單獨手術比較的III期臨床試驗僅包括147例病人，但顯而易見的術前化療的臨床益處已導致人們對IIIA(N2) NSCLC治療觀念的改變，術前誘化療或放療療現已變成IIIA(N2) NSCLC治療的標準治療方式。
在術前誘導化療中哪一種方案更有效在2、3期臨床試驗中並沒有給出清楚的答案，到底加用放療有無臨床價值也意見不一。2005年4月The Radiation Therapy and Oncology Group (RTOG)和Southwest Oncology Group (SWOG)發起了一專案前正在進行的臨床試驗(RTOG 0412 /SWOG S0332)。
這個實驗的目的是涉及放療作為IIIA(N2) NSCLC的術前誘導治療的方式，共547例病人分成兩個實驗組，一個組為術前應用順鉑+多西紫杉醇誘導化療，另一組為相同化療方案+放療50Gy。所有沒有進展的病人均接受手術治療，術後繼續應用化療。希望這個實驗能夠揭開術前誘導放療的作用謎團。
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