各種分子標誌物中，僅有EGFR突變狀態對厄洛替尼維持治療具有療效預測作用，而KRAS突變、EGFR擴增等基本不影響厄洛替尼維持治療的療效，不吸菸者和發生皮疹者則有獲益更大的趨勢。厄洛替尼維持治療可穩妥的延長EGFR野生型患者的生存，同時使EGFR突變患者獲得非常優異的緩解期與生存期，對晚期NSCLC的治療框架優化提供了一種重要的新選擇。
一、EGFR-TKI在晚期非小細胞肺癌治療中的地位
肺癌是全球最常見的癌症之一，每年有120萬新增病例，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約佔80％。肺癌是我國發病率最高的癌症，年發病率為35/10萬（即每十萬人就有35人患肺癌）。2000年至2005年，中國肺癌病例數上升了30.5％。流行病學回顧研究表明，肺癌已經成為我國第一致死癌，每年有60萬患者死於癌症。
對於晚期非小細胞癌的治療，目前已經開始從傳統化療藥物佔絕對主導地位轉變到現在的傳統化療與新型靶向藥物相結合的新階段。厄洛替尼通過抑制表皮和長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK），針對性地作用於腫瘤細胞，抑制其生長、增殖，從而阻止腫瘤細胞生長。相對傳統化療而言、厄洛替避免了傳統化療導致的白細胞下降，噁心，嘔吐等強烈的副作用，且只需每天口服一次，顯著提高患者的生活質量。一項大型隨機對照III期試驗（BR21試驗）比較了厄洛替尼與安慰劑治療既往接受一線或二線治療失敗後NSCLC病人的效果。731例患者按2：1的比例分配到厄洛替尼治療組和安慰劑組。結果顯示厄洛替尼治療治療組較安慰劑組有效率提高（8.9％vs＜1％，P＜0.001），無進展生存時間延長（2.2月vs1.8月，P＜0.001）中位生存時間延長（6.7 vs4.7月，HR=0.70,P＜0.001）。患者死亡風險降低27％。
作為目前世界上唯一被證明能顯著延長晚期非小細胞肺癌患者生存期的靶向抗癌藥物，厄洛替尼在80多個國家陸續上市以來，目前全世界已超過20萬名患者接受一厄洛替尼的治療，充分的安全性資料證實，它是一種毒性低和耐受性良好的肺癌治療藥物，對晚期NSCLC的療效明確，是二、三線用藥的良好選擇。2005年國內出版了中國版《NCNN非小細胞肺癌指引，內容與國際接軌，並結合了中國特色經驗證據，首次將靶向藥物表面生長因子受體酪氨酸激激酶抑制劑（EGFR-TKI）列入非小細胞肺癌治療指南。
2004年，為進一步瞭解厄洛替尼治療更多患者的臨床使用經驗，在全球開展了一個大型的IV期開放性臨床研究（Trarceva Lung Cancer Suivival Treatment, TRUST研究），在57個國家入組11500名患者。本次大會上也報道了TRUST中國亞組病人的生存情況，結果顯示，與BR21研究治療組相比疾病控制率更高（68％vs44％），無進展生存時間更長（13周vs9.7周），中位生存時間的全球資料尚未得出。厄洛替尼自2007年3月在中國上市一年以來，已使6000多位中國肺癌患者從中獲益。
二、EGFR-TKI在區域性晚期和轉移的非小細胞肺癌二/三線治療獲益人群
來自加拿大和香港的學者在會上介紹了近年來國外學者探索EGFR-TKI治療預測因素及選擇最能獲益人群成的相關研究。從臨床特徵上看，BR21研究發現同安慰劑相比，包括不同性別、不同組織學型別、不同吸菸狀況的所有亞組均能從厄洛替尼二/三線治療獲得生存期收益。此外，BR21研究發現厄洛替尼治療後出現不同程度皮疹患者生存期較未出現皮疹者延長，出現2度及以上皮疹者中位生存時間11.1個月，出現1度皮疹者中位生存時間7.1個月，未出現皮疹者中位生存時間3.3個月，三組兩兩比較均有統計學差異。TRUST研究的中國資料顯示，厄洛替尼可平均延長中國患者的腫瘤無進展中位生存期達到5.65個月，疾病控制率更達到79％，這個結果遠遠好於全球的結果。上述結果提示，亞洲患者接受EGFR-TKI治療獲益更多。
從分子生物學標記物方面看，許多回顧性研究已證實EGFR19和20號外顯子突變是預測EGFR-TKI療效的重要因素。進一步研究發現，EGFR突變多見於不吸菸、女性、亞裔和腺癌患者，臨床上給予這些患者EGFR-TKI治療緩解率較高。研究還發現，這種基因的突變存在人種差異，亞洲患者突變的發生率為25％50％，明顯高於北美和西歐國家（10％），其原因可能與不同人群的遺傳背景不同有關。此外目前研究證據還顯示，如果腫瘤細胞存在K-rax突變，ERBB2突變，EGFR外顯子20突變及C-met過度 表達（新發生或獲得性）也不能從EGFR-TKI治療中得益。但從循證醫學證據來看，目前還沒有足夠證據推薦應用生物學標誌物檢查來決定是否應用EGFR-TKI。
三、EGFR-TKI單藥或與化療聯合作一線治療的嘗試
本次大會也邀請了國內從事肺癌研究的臨床專家、中山大學附屬腫瘤醫院的張力教授和上海肺科醫院的周彩存教授就靶向治療是否能用於一線治療的問題進行了介紹。現階段，多個國家批准的EGFR-TKI靶向治療適應症只能用於一線化療失敗的中、晚期非小細胞肺癌患者，而實際上中、晚期的非小細胞肺癌患者在確診後由於身體狀況、年齡等多種原因可能無法耐受常規的含鉑類方案的一線化療，近年已進行EGFR-TKI單藥或與化療聯合作一線治療的嘗試。
如何解釋兩面三刀種單獨使用有效但聯合應用時卻沒有協同作用是近年來研究的熱點。其中可能的原因有以下幾個方面：
1、是否化療藥物干擾EGRF-TKI的藥代動力學？
2、是否EGFR-TKI與化療藥物聯合存在某些獲益人群？
3、是否EGRF-TKI與化療藥物存在拮抗的作用？
首先TALENT研究表明，化療藥物並不干擾EGRF-TKI的藥代動力學。因此，化療藥物干擾EGRF-TKI的藥代動力的證據不足。其次，TRIBUTE研究中EGFR突變狀態與療效有關，在EGFR突變人群中，厄洛替尼聯合化療的總體有效率為53％、疾病穩定率33％，疾病進展率13％，在未突變人群中的總體有效率為18％、疾病穩定率30％、疾病進展率52％。似乎突變的人群更能夠從聯合治療中獲益，但是如果從兩組病人的生存時間來看突變人群這種客觀有效率的優勢並沒有轉化為生存的優勢。在突變人群中聯合治療組病人於單純化療組病人的生存期沒有差異。因此，EGFR突變可能僅僅是一個預後指標，而不是一個預測指標。
此外，這兩項研究顯示的亞組分析顯示：不吸菸人群從EGFR-TKI聯合化療中獲益，是否能夠用不吸菸這一臨床指標來篩選獲益人群有待進一不的臨床研究不定期證實。從目前的臨床研究的證據來看，是否EGFR-TKI與化療藥物聯合存在某些獲益人群這一問題尚無答案。
最後，是否EGFR-TKI與化療藥物存在拮抗的作用是最近研究比較多的一個問題。眾所周知，EGFR訊號傳導增加細胞週期蛋白D水閏，細胞週期蛋白D是G1期關鍵的檢驗點蛋白質。厄洛替尼誘導細胞停滯在G1期，而許多化療藥物作用在其他細胞週期如：多西他賽誘導細胞停滯在M期並凋亡，因此當這兩類藥物被聯合使用時可能存在拮抗作用，（如：厄洛替尼引起的G1期停滯，使較少的細胞能夠進入其他細胞週期時相，從而阻斷多西他賽對M期細胞的活性），這一結果可解釋為什麼這兩類藥物聯合應用時沒有出現協同作用。下一步的臨床研究轉向續貫應用化療和EGFR-TKI（SARTUN研究）或者化療與EGFR-TKI聯合續慣應用（例FASTACT研究）
四、EGFR-TKI最常見毒性反應：皮疹及處理
EGFR-TKI治療後常出現皮疹等不良反應，其中約有75％服用厄洛替尼的患者可出現皮疹，TRUSR研究中中國病人的皮疹發生率可達87％，但臨床上大部分患者都是輕中度的皮疹，完全可以耐受，較少有病人因嚴重皮疹減量。為提高病人依從性，減輕皮疹帶來的不適，國內肺癌研究學術界專家在2008年共同擬定了《表皮生長因子受體抑制劑引起面板不良反應的中國臨床治療指導原則》。本次大會上，來自北京大學附屬腫瘤醫院的王潔教授代表專家組向大家報告了這個具有中國特色的共識。相信這個共識的推廣為將來EGFR-TKI在中國NSCLC病人中的應用提供了更好的支援作用。
五、EGFR-TKI治療展望
目前，包括EGFR表達、EGFR基因拷貝數和EGFR突變的有關EGFR生物學標誌物研究已取得了很大的進展，但目前還不能明確這些生物學標誌物能否成為預測EGFR-TKI治療臨床獲益（生存期的延長）的分子指標。一線治療及與化療聯合的嘗試已取得初步的成果，根據不同作用機制與其它靶向治療（例如貝伐單抗）聯合的研究目前也正在進行中。這此研究將有助於全方位地瞭解EGFR-TKI在NSCLC治療的不同時期和不同治療策略中的作用。有學者還提出在完全瞭解EGFR-TKI在聯合治療中的地位後，將來或許可以減少化療在NSCLC治療中的比例，以在減少毒性的前提下取得更大的臨床獲益，EGFR-TKI是有效治療晚期肺癌的新型靶向治療藥物，厄洛替尼上市一年已在中國積累了上千例患者的治療經驗。總體上，厄洛替尼對亞洲人的療效優於西方人（TRUST研究中疾病控制率達77％），該類藥物耐受性良好，為肺癌治療提供了新選擇。
六、貝伐單抗聯合化療一線治療非鱗癌非小細胞癌患者療效取得了突破
2個III期臨床研究評價了貝伐單抗聯合標準一線化療方案，治療非鱗癌非小細胞肺癌的療效，均取得了客觀緩解率和PFS的明顯改善，生存期突破標準一線化療方案的瓶頸，總體生存均超過一年。並發現底劑量貝伐單抗與高劑量貝伐單抗療效相似，安全性更佳。亞組分析示多個亞組增能從貝伐單抗聯合方案中獲得療效，其中腺癌患者受益程度更大，總體生存達到14.2個月，優於其它一線方案，貝伐單抗的療效進一步得到2個大樣本IV期臨床研究結果的證實，每個試驗本量均達到2000例。SAIL和ARIES研究發現貝伐單抗聯合化療，PFS在6.7-7.8個月，可以與任何標準一線方案聯合。SAIL研究中總體生存達到15.3個月，聯合順鉑與卡鉑方案療效相似。大量資料表明貝伐單抗聯合化療安全性好，可以耐受，不良反應發生率低，可以安全用於腦轉移和接受凝治療晚期非小細胞癌患者的治療。
七、厄替洛尼維持治療帶來廣泛、顯著地效益
維持治療指在一線治療結束後在疾病進展之前即以有效藥物進行持續治療的模式。一線化療療程超過4～6個週期療效即不再改善，因此需要高效、無累積毒性的藥物進作單藥維持，厄洛替尼為這一模式帶來了新的契機，維持治療是本次Horizonlv重要內容。
SATURN研究室第一項探索多種生物標誌物狀態與EGFR-TK維持治療療效相關性的前瞻性隨機對照III期研究，近900例在4週期一線化療後疾病未發展的晚期NSCLC患者隨機接受厄洛替維持治療或安慰劑治療，直至疾病進展。患者以白種人、男性、吸菸患者為主，不屬於靶向藥物的優勢人群。厄洛替尼維持治療使全組織患者疾病進展風險下降了29％，EGFR IHC陽性患者下降了31％；總體生存明顯改善，死亡風險下降了19％。此外，厄洛替尼維持治療還顯著改善疾病控制率（60.6％vs 50.8％）。亞組分析示，無論性別、種族、病理型別和吸菸史如何，厄洛替尼維持治療均可帶來獲益，其中女性，亞裔、腺癌和不吸菸的患者獲益程度較大。
生物標誌物分層分析顯示，不同EGFR IHC/FISH以及KRAS狀態的患者均可從厄洛替尼維持治療中獲益，其中EGFR IHC陽性、EGFR FISH陽性、KRAS野生型的PFS獲益具有顯著性。EGFR FISH陽性，KRAS野生型的PFS獲益具有顯著性。EGFR野生型患者接受厄洛替尼維持治療後PFS較安慰劑組也有顯著延長，疾病進展風險顯著降低22％。而EGFR突變患者中，厄洛替尼維持治療組的PFS安慰劑組可延長近2倍，疾病進展風險顯著90％，獲益的幅度非常罕見，因此有EGFR突變並已接受化療尤其不應放棄厄洛替尼維持治療機會。
八、厄洛替尼一線治療EGFR突變患者，療效令人鼓舞
今年更新資料的西班牙SLCG協作組研究表明，厄洛替尼對217例EGFR突變患者進行一線或二線治療，取得了DCR89.8％、ORR64％、TTP達13.3個月的優異療效，其中獲CR 和PR者三年生存率分別高達58.7％和38.5％。這意味著對於EGFR突變患者，厄洛替尼治療有可能使晚期NSCLC變為一種長期可控的慢性疾病。一線治療的藥物選擇。近期在世界肺癌大會（WCLC）公佈的一項彙總分析中，EGFR突變患者一線或二線應用厄洛替尼的PFS長達13.8個月，顯著優於其它EGFR-RKI和化療。因此，對EGFR突變患者選擇一線靶向治療時，厄洛替尼是一種療效優異的選擇，這可能與厄洛替尼標準劑量給藥時血藥濃度較高、能充分抑制野生型EGFR有關。
九、厄洛替尼維持治療的療效預測因子
SATURN對分子標誌物分析資料在本次會議上也進行了討論。布魯格（Brugger）等發表可DATURN研究中不同分子標誌物狀態的患者接受厄洛替尼維持治療的疾病進展風險比（HR）進行了分析，顯示EGFR的IHC、FISH和CA重複序列長度，以及KRAS突變狀態均對接受厄洛替尼維持治療的獲益程度沒有明確預測價值，僅有EGFR突變狀態有預測作用。應當指出，EGFR突變和野生型患者經厄洛替尼維持治療的疾病進展風險分別降低90％和22％，降幅雖有顯著差異，但均較安慰劑組有顯著獲益；其它各分子標誌物狀態的患者PFS的HR均小於1，表明厄洛替尼維持治療可使特徵廣泛的患者群體收益。
西班牙學者在本屆ESMO年會上公佈了一項期研究，應用厄洛替尼對47例一線化療後疾病未進展的患者進行維持治療，患者的疾病進展時間（TTP）分別達9.4個月和19.2個月。研究者發現不同年齡、性別、PS評分、病理型別和一線治療階段的緩解狀況對厄洛替尼維持治療的療效有影響，但維持治療階段獲得分緩解和不吸菸患者的TTP 分別可達31.5個月和21.67個月，接受厄洛替尼後出現2級以上皮疹者的TTP和OS亦較無皮疹者顯著佔優。這項研究印證了SATURN研究的結論，即厄洛替尼維持治療可為晚期NSCLC患者帶來優異的緩解期他生存期，其中不吸菸者，維持治療期間進一步緩解或發生皮疹者有益獲更大的傾向。
十、厄洛替尼維持治療優化晚期NSCLC治療框架
繼厄洛替尼在一、二線治療中分別取得突破後，SATURN研究又在一、二線治療之間架起了一座橋樑，由此也產生了新的課題：對於具有不同特徵的患者，在哪個階段應用厄洛替尼洛替尼為合理？西班牙SLCG研究證實，EGFR突變患者接受厄洛替尼一線治療，PFS和OS可分別長達14個月和27個月，遠遠超過既往各項晚期NSCLC化療研究水平，因此新確診的NSCLC患者如能確認具有EGFR突變，一線節後厄洛替尼治療有望獲得非常優異的生存期。然而IPASS研究提示，EGFR突變狀態對吉非替尼一線治療具有重大影響，野生型患者一線應用吉非替尼的疾病進展風險反較化療顯著增加，在不能確定患者的EGFR突變狀態前，對使用化療的患者僅憑臨床特徵選用RGFR-TKI巨湧一定決策難度。
SATURN研究中儘管EGFR野生型患者佔總樣本的89％，厄洛替尼維持治療仍可獲得超過60％的疾病控制率，並將疾病進展風險和死亡風險分別顯著降低21％和19％，分子標誌物分析證實EGFR野生型患者也可從厄洛替尼維持治療中顯著獲益。另一方面，EGFR突變性患者接受厄洛替尼維持治療後疾病進展風險降低90％，PFS超過40周。
因此，厄洛替尼維持治療為晚期NSCLC患者提供了一種穩妥的選擇，既可使EGFR野生型患者顯著獲益，又能使EGFR突變畫著獲益程度與厄洛替尼一線治療相似，這對於臨床EGFR突變狀態不明的廣大患者具有重要意義。此外，SATURN研究中高達71％的患者接受了後續治療，這與既往研究中約50％患者因疾病進展後體力狀態的迅速惡化而喪失後續治療機會形成鮮明的對比。另外，厄洛替尼維持治療對患者生活質量無負面影響，並可改善患者疼痛管理指標，與疾病進展後再接受二線治療相比，維持治療使患者儘可能長久地處於疾病進展前生活質量和體力狀態較好的階段，實現了讓患者“活得長、活得好”的目標。
總之，2009年HorizonIV會議落幕之後，厄洛替尼維持治療的特性更加明晰的呈現在我們面前。
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