感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產) 期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90％和25％~30％將發展成慢性感染，而5歲以後感染者僅有5～10％發展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低(非)複製期和再活動期。免疫耐受期：其特點是血清HBsAg和HBeAg陽性， HBV DNA載量高 ( 常常 > 106 IU/ml，相當於107拷貝/ml)，但血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學無明顯異常並可維持數年甚至數十年，或輕度炎症、壞死、也無或緩慢肝纖維化的進展。
免疫清除期：表現為血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/ml(相當於104拷貝/ml)，伴有ALT/天門冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 持續或間歇升高，肝組織學-中度或嚴重炎症、壞死、肝纖維化可快速進展，部分患者可發展為肝硬化和肝衰竭。非活動或低 (非) 複製期：表現為HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV DNA持續低於2000 IU/ml(相當於104拷貝/ml)或檢測不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝組織學無炎症或僅有輕度炎症;這是HBV感染獲得了免疫控制的結果，大部分此期患者發生肝硬化和HCC的風險大大減少，在一些持續HBV DNA轉陰數年的患者，自發性HBsAg血清學轉換率為1-3％/年;少部分此期患者可回覆到HBeAg陽性的狀態(特別是在免疫抑制狀態如接受化療時)。
再活動期(Immunu reactive phase)：部分處於非活動期的患者可能出現1次或數次的肝炎發作，多數表現為HBeAg陰性、抗-HBe陽性(是由於前C區與/或BCP變異所導致HBeAg表達水平低下或不表達)，但仍有HBV DNA活動性複製、ALT持續或反覆異常，成為HBeAg陰性CHB，這些患者可進展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC;也有部分患者可出F自發性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或檢測不到，因而預後常良好。
並不是所有感染HBV者都經過以上四個期。新生兒時期感染HBV，僅少數(約5％)可自發清除HBV，而多數有較長的免疫耐，隨後出現免疫清除期、非活動期，少數出現再活動期。但青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，而直接進入免疫清除期，他們中的大部分可自發清除HBV(約90％-95％)，少數(約5％-10％)發展為HBeAg陽性慢性乙肝。
自發性HBeAg血清學轉換主要出現在免疫清除期，年發生率約為2-15％，其中年齡小於40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發生率較高。HBeAg血清學轉換後每年大約有0.5％~1.0％發生HBsAg清除。
慢性HBV感染者的肝硬化發生率與感染狀態有關。免疫耐受期患者只有很輕或沒有肝纖維化進展，而免疫清除期是肝硬化的高發時期。肝硬化的累積發生率與持續高病毒載量呈正相關，HBV DNA是獨立於HBeAg和ALT以外能夠獨立預測肝硬化發生的危險因素。發生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合併HCV、HDV或HIV感染等。
原發性肝細胞肝癌(HCC)較少發生於非肝硬化的患者，而在肝硬化患者中其年發生率為3％~6％。HBeAg陽性和/或HBV DNA > 2,000 IU/ml(相當於104拷貝/ml)是肝硬化和HCC發生的顯著危險因素。大樣本研究顯示，年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發生的危險因素。HCC家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要。
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