科室: 骨科 主治醫師 王佰川

  骨轉移瘤的總體治療策略是姑息性治療,大體可以歸屬為兩大類:

  1、改善症狀,預防和治療骨相關事件,提高生活質量;

  2、抗腫瘤治療,延長生存時間。

  一、改善症狀,預防和治療骨相關事件,提高生活質量

  鎮痛治療:疼痛是影響骨轉移瘤患者生活治療的最重要因素。持續有效地緩解骨疼痛是惡性腫瘤骨轉移治療的主要策略。緩解骨疼痛的方法方法包括:鎮疼藥物、雙磷酸鹽、放射治療等。阿片類等鎮痛藥物能及時有效地緩解疼痛,在骨疼痛的治療中起到了不可取代的作用。WHO提出的三階梯鎮痛治療是全世界公認的癌痛治療方法,是指根據病人的疼痛程度和原因選擇相應強度的鎮痛劑,使用由弱到強,逐步升級,並且用藥時遵循下列原則:

  1、口服及無創途徑給藥:口服給藥方便、安全,易於被患者接受,尤其是緩釋製劑的出現更是方便了長期口服給藥。對於吞嚥困難、胃腸道梗阻或是給藥後嘔吐反應明顯者,可以採用直腸栓劑或透皮貼劑;

  2、按時給藥:癌性疼痛的鎮痛治療要避免“必要時給藥”的觀念,應根據藥物在體內代謝及發揮鎮痛作用的規律,有計劃地給藥。不同的藥物的給藥間隔時間不一,例如嗎啡即釋片每4h給藥一次,嗎啡控釋片每8-12小時給藥一次,芬太尼透皮貼劑每72小時給藥一次;

  3、按階梯給藥:即三階梯用藥,對於輕度疼痛的患者應主要選用解熱鎮痛劑類的止痛劑,如阿司匹林、撲熱息痛;中度疼痛的患者應主要選用弱阿片類的止痛劑,如可待因、曲馬多等;重度疼痛的患者應主要選用強阿片類的止痛劑,如嗎啡、芬太尼貼劑等;

  4、用藥劑量個體化:不同患者對鎮痛藥物的反應程度存在較大的差異,所以鎮痛治療也應該個體化,通過選擇合適的鎮痛藥物和劑量,達到理想的鎮痛效果;

  5、注意具體細節:治療期間應注意觀察療效及不良反應,及時調整用藥劑量,如果每天臨時加藥的次數超過3次,應考慮增加每日按時給藥的劑量,如果出現了明顯的不良反應,則應及時更換鎮痛藥物或減少劑量。

  雙磷酸鹽藥物治療:雙磷酸鹽藥物具有選擇性抑制破骨細胞活性,抑制骨溶解吸收的作用,能緩解骨痛、恢復正常功能,降低骨相關事件發生的風險。Ross等在2003年發表的一篇有關雙磷酸鹽研究的薈萃分析顯示:絕大部分研究結果均支援雙磷酸鹽能緩解骨痛及降低骨骼相關事件的結論。臨床上常用的雙磷酸鹽有氯屈膦酸、帕米膦酸、伊班膦酸和唑來膦酸等,已被廣泛應用於多發性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌及其他多種實體瘤骨轉移的治療。常用雙磷酸鹽的用量和用法:帕米磷酸鹽:90mg iv >2h,每3-4周重複;伊班磷酸鹽:6mg iv >2h,每3~4周重複;唑來膦酸鹽4mg iv >15min,每3-4周重複。雙磷酸鹽也可以採用口服給藥的途徑。而且有資料顯示口服用藥與靜脈用藥對於骨相關事件的療效無差異,口服給藥提供了簡便的應用方法和良好的耐受性,增加了患者對治療的依從性。

  放射治療:放射治療可以殺死骨組織腫瘤細胞,使腫瘤體積縮小,減輕骨膜張力,同時抑制骨細胞釋放致痛化學物質,從而減輕或緩解疼痛,同時,也能減少病理性骨折的發生及減輕腫瘤對脊髓的壓迫等骨相關事件的發生,可明顯改善骨轉移瘤患者的生存質量。放射治療的方法分為體外照射和體內照射。體外照射是是骨轉移瘤姑息治療的常用有效方法,常規採用低分割放療技術或是單詞放療技術。低分割放療常用劑量及分割方法有兩種:300cGy/次,共10次;400cGy/次,共5次;單次照射的劑量是800cGy。

  單次照射的優點是近期療效與不良反應與多次分割照射相同,治療週期短,費用低,特別適用於預期生存時間短的骨轉移患者,也使用於活動及搬動困難的骨轉移患者。單次放療的缺點是長期生存者照射部位疼痛在放療及病理性骨折發生率高於分次放療。全身放射性核素體內照射治療對於緩解全身廣泛性骨轉移的骨疼痛有效。目前較常用的內放療藥物89Sr和153Sm-EDTMP等,國 內用得比較多的是153Sm-EDTMP,EDTMP是乙二胺四亞甲基磷酸鹽, 起載體作用,153Sm-EDTMP在病變骨中的親和力比正常骨高16倍,能較特異性地對腫瘤細胞產生放療作用,而且153Sm-EDTMP製備方便,價格便宜,可多次使用。全身性放射性核素治療的骨髓抑制發生率相對較高,而且恢復較慢,曾接受大劑量放療的患者容易出現嚴重的骨髓抑制,所以僅選擇性應用於全身廣泛性骨轉移患者。

  骨相關事件的處理和預防:對於骨轉移瘤引起的病理性骨折、脊柱不穩和脊髓壓迫,非手術治療通常難以達到明確的療效,往往需要手術干預。對於四肢病理性骨折,如果患者一般情況允許,我們主張手術內固定治療。手術原則應當是:去除部分病變骨組織,行堅強的內固定,即使術後骨折不癒合,也可以減輕患者術後的痛苦,提高生存質量。固定器材應當以交鎖髓內釘為首選,交鎖髓內釘本身強度高,鎖釘遠離骨折處,固定牢,術後不需輔助石膏外固定,患者可以在早期不負重的情況下進行適當的活動,又避免了病理性骨折發生處因骨質破壞而導致鋼板固定後的釘、板固定不牢固的弊端。

  骨水泥具有可以填充不規則空腔和立即承重的優點,尤其是對粗隆部骨折的治療,可以填充內側皮質缺損,減少內翻傾向,與金屬內固定物聯用可以恢復張力骨小樑的作用,並克服旋轉扭矩力,大大提高股骨上端得承壓能力。如果病理性骨折發生於四肢長骨的某一端,如股骨頸及股骨轉子間、肱骨上端、股骨遠端和脛骨近端,可以行人工關節置換術,假體遠端用骨水泥固定。四肢遠端的病理性骨折,如前臂和踝關節周圍,往往通過石膏或支具外固定即可達到很好的固定效果。對於負重較大,骨質破壞嚴重的骨轉移可以進行預防性的內固定治療。Mirels評分系統是根據骨轉移瘤的部位、疼痛的程度、 破壞的性質及範圍等,對瀕臨病理性骨折的骨轉移瘤進行定量分析(表1)。評分≤7分時,骨折的可能性較小,可行非手術治療,如放療、雙磷酸鹽治療等;評分≥8分時,骨折的可能性較大,應先做內固定,以防止病理性骨折的發生。

  表1 骨轉移瘤瀕臨病理性骨折評分表

  1分

  2分

  3分

  部位

  上肢

  下肢

  股骨轉子部

  疼痛程度

  輕度

  中度

  重度(功能影響)

  破壞性質

  成骨性

  混合性

  溶骨性

  破壞範圍

  1/3

  1/3~2/3

  2/3

  脊柱轉移可引起脊柱不穩、脊髓受壓,甚至完全截癱,嚴重地威脅患者的生命和生存質量。脊柱轉移瘤的手術適應證如下:

  (1)脊柱轉移瘤引起的脊柱不穩;

  (2)疼痛經放療後不能緩解者,或放療、化療後復發或繼續加重者;

  (3)進行性脊髓或神經功能受損者;

  (4)原發腫瘤不明或組織病理診斷不明,在取活檢的同時施行手術。傳統的手術方式可分前路手術、後路手術和前後路聯合手術。前路手術因為鄰近腹腔大血管及其它臟器,併發症相對較多,適用於腫瘤主要位於椎體、壓迫來自前方者,可行前方減壓,人工椎體或骨水泥固定;後路手術創傷小、能很好地患者神經根受壓所引起的疼痛,適用於腫瘤破壞位於後方,或連續兩個以上椎體受累時,可行椎板切除減壓、椎弓根內固定;對於頸、胸椎轉移瘤,先完成前方腫瘤切除,如果後方附件系統被腫瘤破壞,或是低位腰椎前方固定困難時,可考慮行前後路聯合固定術。如果脊椎轉移瘤沒有發生病理性骨折,或是已發生壓縮性骨折、但無明顯神經壓迫症狀時,可以採用經皮椎體成型術治療(PVP)。PVP最早因用於疼痛性椎體血管瘤,隨後逐漸推廣應用與骨質疏鬆或惡性腫瘤引起的椎體壓縮性骨折,對脊柱轉移瘤能迅速起到止痛、增加脊椎強度和穩定性、預防椎體塌陷、善活動狀況、殺滅區域性腫瘤細胞等作用。PVP是在透視監測下,用穿刺針將除錯好的骨水泥注入到受損椎體內,以達到支撐和穩定脊柱的作用,手術具有微創、安全、有效等優點,目前受到越來越多的關注和推廣。

  二、抗腫瘤治療,延長生存時間

  大部分的惡性腫瘤骨轉移時已經接受過多次化療,對多種化療藥物已產生耐藥,所以傳統化療對骨痛的緩解及骨轉移灶治療的效果往往不佳。但有資料顯示聯合化療能獲得一定的緩解率和生存期的延長[8]。化療藥物選擇主要依據原發灶的細胞學性質而定。化療方案多采取三聯藥物,?常用藥物有紫杉醇、順鉑、吡柔比星、氟尿嘧啶、吉西他濱、長春新鹼等。對多種化療藥耐藥,但一般狀況尚可的患者,鼓勵參予臨床試驗。內分泌治療主要用於乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌等有激素依賴的腫瘤。

  內分泌治療藥物不僅可以抑制腫瘤細胞生長,?而且對於骨轉移患者的止痛、改善生活質量及配合化療減少骨髓抑制等方面都有重要意義。臨床上常用的乳腺癌內分泌治療藥物有芳香化酶抑制劑類(AIs)?、孕激素類及抗雌激素類藥物(三苯氧胺、阿那曲唑),對於激素陽性型的乳腺癌骨轉移灶,?內分泌治療尤其重要。通過降低體內雄激素水平或阻斷其與受體的結合來抑制或控制前列腺癌細胞的生長是晚期前列腺癌最基本的治療,絕大部分患者療效良好。內分泌治療的方法有:藥物及外科手術去勢和去勢與雄激素受體阻斷劑聯合使用。常用的藥物主要有黃體生成激素釋放激素(LHRH)?類似物(?如抑納通、諾雷德)?、甾體類及非甾體類抗雄激素。

  在免疫治療方面,今年來研究最多的是表皮生長因子受體(EGFR)及其抑制劑。表皮生長因子的過度表達與預後差,轉移快,生存期短有關。EGFR抑制劑有可能通過促凋亡,抗血管生成,抗分化增殖和抗細胞遷移等而實現其抗腫瘤作用。他們常與化療和放療合用起到協同作用。目前比較常用的EGFR抑制劑有Iressa(易瑞沙)、Cetuximab(愛必妥)、Tarceva(它賽瓦)等。主要用於晚期胃癌、結腸癌、胰腺癌、肺癌等的治療。Herceptin(赫賽汀)在乳腺癌的治療中也佔有很重要的地位,主要應用於是人類表皮生長因子受體-2(HER-2)表達陽性的患者。Herceptin是HER-2抑制劑,可加速HER-2的降解,抑制腫瘤細胞惡性轉化,從而起到抗腫瘤作用。另外,近些年對血管生成抑制劑也研究較多,Avastin(貝伐單抗)是一種重組人抗血管生成生長因子(VEGF)單克隆抗體,主要應用於轉移性結直腸癌、乳腺癌、腎癌和肺癌等的治療。

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