由於腫瘤細胞和正常細胞間缺少根本性的代謝差異,因此所有的抗癌藥都不能完全避免對正常組織的損害。而且大多數化療藥的治療指數(即治療獲益與毒性之間的關係)相對較小,因此治療中一定要嚴格掌握適應症,選擇最佳劑量,控制毒副反應,避免危及生命的毒副反應。
各種抗癌藥共有的不良反應,此類不良反應出現較早,大多發生於增殖旺盛的組織,如骨髓,胃腸道,毛囊等。
一、骨髓抑制
骨髓各種造血細胞生命半衰期的長短決定其細胞數是否減少,血小板和白細胞的半壽期較短,分別為5- 7d及6h,因此容易發生減少;紅細胞的半衰期為120d,因此紅細胞系幹細胞數減少,不易從外周紅細胞計數中反映出來。大多數骨髓幹細胞正常處於靜息期,當化療藥物損傷了成熟細胞後骨髓幹細胞才進入有絲分裂池。幹細胞池受細胞毒藥物損傷後,可在8-10天內向外周血輸送成熟血細胞。既往未接受治療者,在不用CSFs情況下,首劑化療後第9或10天,可見WBC和Pt減少,於第14-18天達最低點,到21天明顯恢復。上述規律可因以下因素而發生變化,幹細胞池耗竭,WBC和Pt減少出現的時間提前,恢復時間延長。WBC和Pt下降至最低點的持續時間臨床意義最大。當WBC<500/dl,Pt<10×109,發生感染和出血的危險最大。如果最低點僅持續4-7天,大多數患者在無支援治療的情況下也能耐受。大多數抗腫瘤藥物在最大耐受劑量範圍內增加劑量並不損傷骨髓,甚至不延長恢復時間,但影響其最低點水平。
在骨髓恢復早期(第16-21天)再次給藥,可使非骨髓起源的腫瘤或骨髓未受累者,在第二週期化療時產生嚴重骨髓毒性。
二、胃腸道反應
大部分化療藥物都可引起噁心、嘔吐等胃腸道反應,尤其多見於含鉑類的化療方案。口腔黏膜炎及腹瀉多見於抗代謝藥。
三、脫髮
正常人頭皮約有10萬根頭髮,除其中10%到15%處於靜止期外,其他大部分都在活躍生長,因此多數抗癌藥都能引起程度不等的脫髮,其中以環磷醯胺,長春新鹼(VCR),阿黴素(ADM),博來酶素(BLM),鬼臼乙叉甙(VP-16)。但停止化療後頭發可再生長。化療中帶冰帽可減少脫髮。
四、區域性刺激
有些化療藥物靜脈注射時會刺激區域性靜脈產生靜脈炎,如5-Fu,長春瑞濱(NVB)。
五、過敏反應
BLM有時可引起過敏反應,引起患者寒戰、高熱、休克、甚至死亡。某些蛋白質製劑如門冬醯胺酶亦易引起過敏反應。植物藥VP-16屬大分子藥物,快速靜注亦可引起喉頭水腫痙攣、虛脫等過敏反應。
六、特殊器官毒性
特殊器官毒性涉及腎臟、肝臟、心臟、肺、中樞神經系統和生殖腺。
1、腎小管壞死
如果未進行適當水化和利尿劑保持大量尿量時用順鉑可導致腎小管壞死。同樣,大劑量甲氨蝶磷(MTX)可沉積在腎小管,尤其當尿呈酸性或高濃度尿時。水化,用碳酸氫鈉鹼化尿液和使用利尿劑可以預防腎損害。當使用這類藥物時應定期檢測肌苷清除率。
2、肝臟毒性
使用左旋門冬醯胺酶(L-ASP)或延長使用甲氨蝶呤(MTX)或6- 巰基嘌呤(6- MP)時偶可產生肝臟毒性。罕見情況下,即使使用治療劑量也可引起肝損害。
3、心臟毒性
心臟毒性主要見於蒽環類抗癌藥如阿黴素和柔紅黴素,但也可見於大劑量環磷醯胺治療。它可以突然發作,可逆但死亡率高。多見於阿黴素累積劑量超過550mg/m2 或在同時放療情況下超過450 mg/m2 時,可以出現短暫心電圖改變,或延遲的心肌損害及充血性心衰。屍檢可見心肌細胞分解,間質水腫。當患者有心臟病病史,尤其心臟區域接受放療時,使用蒽環類抗癌藥時需謹慎,或與環磷醯胺合用時也需謹慎,因為二藥均可引起心肌病變。定期監測左心射血分數早期發現心肌毒性以避免嚴重而不可逆的後果。化療前常規心電圖檢查,化療中需進行心電圖監測。
4、肺臟毒性
主要見於使用博來黴素(BLM),因為BLM選擇性沉積在肺。當BLM蓄積總量超過400IU或一次量超過30IU,大約5%患者臨床上產生顯著的肺纖維化出現肺彌散功能和總肺功能下降。臨床表現為不明原因的咳嗽,氣急,肺底幹簦X線片兩肋膈角見細小網狀及結節影陰。用藥期間定期肺部檢查,發生肺毒性應立即停藥,積極對症治療。白消胺、絲裂酶素(MMC)偶可產生肺臟毒性。
5、神經毒性
多見於長春新鹼(VCR),其特徵為外周神經病變,表現為深肌腱反射消失,感覺異常,運動無力,偶可產生頜骨或其他部位疼痛。這種變化數月後可恢復。順鉑和紫杉醇神經毒性也以外周神經病變為特徵。使用順鉑者約31%可產生耳毒性,表現為耳鳴或/和高頻區失聰。甲基苄肼和左旋門冬醯胺酶可引起中樞神經系統症狀,包括嗜睡、產生幻覺,和抑鬱。全腦放療後使用甲氨蝶呤可使腦組織藥物濃度增加產生腦白質壞死導致腦白質病。
6、性腺損害
有些藥物可引起性腺損害和不育,這包括各種烷化劑,長春新鹼,甲基苄肼,阿糖胞苷和順鉑。聯合化療如治療霍奇金病的MOPP方案,可導致80%以上的男性患者性腺損害,表現為無精子症,睪丸萎縮,和促性腺激素水平升高。女性患者化療後可出現卵巢功能衰竭,尤其年齡超過40歲的乳腺癌婦女聯合化療後常導致閉經。
7、第二原發腫瘤
由於長期緩解和治癒的患者的增加,第二原發腫瘤的發生越來越引起人們的注意。因為大多數抗癌藥多有致突變性,對霍奇金病的聯合化療後隨訪結果如下:
(1)單獨化療或化療加放療比僅僅放療更易導致急性白血病;
(2)急性白血病發生的高峰在結束化療後3- 9年,隨後發病率下降;
(3)急性白血病的發生多見於烷化劑,甲基苄肼和亞硝基脲,這提示可通過改變化療方案配伍減少此併發症。
第二白血病發生的危險性隨原發腫瘤治療時的年齡而增加,尤其是年齡大於40歲者。
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