血壓、血糖、血脂、血栓、體重和生活方式等是心腦血管疾病患者風險干預的五大基本靶點。2型糖尿病在ATP III中被稱之為冠心病的等危症，即糖尿病患者其未來心血管事件的發生率等同於冠心病患者。系列研究是由美國NIH資助的臨床註冊研究，其中文含義為“控制糖尿病患者心血管疾病風險行動。
該臨床試驗通過集中干預三種可改變的重要心血管疾病危險因素,即強化降低血糖、強化降低血壓、聯合調節血脂等來確定是否可以降低2型糖尿病患者的心血管事件發生率。 ACCORD系列臨床試驗為前瞻性、多中心、隨機化、對照試驗，使用2X2雙析因設計，在美國和加拿大的約77個臨床中心總計納入約10，251名有心血管疾病高風險性的中老年2型糖尿患者，平均隨訪年限約5.6年。
可以說該研究是繼UKPDS、ADVANCE研究後對糖代謝異常患者心血管危險因素整體干預的又一具有標誌性意義的歷史性臨床研究，該研究不僅象既往的研究一樣著重關注高血壓、高血糖，而且突出關注了高血脂的臨床干預。因此，認真剖析和仔細探討該研究的成果對心腦血管疾病主要危險因素控制的策略選擇具有重大指導意義。
關於血糖
被譽為“糖尿病領域裡程碑式研究”的UKPDS流行病學研究表明，糖基化血紅蛋白(GHbA1)降低1％，糖尿病患者總體併發症減少21％：GHbA1水平與2型糖尿病患者心血管事件發生率的關係密切，強化血糖控制可以有效的減少微血管併發症。
ACCORD研究組早在2008年就試圖回答對此類患者實施強化的血糖控制以儘快達到正常的GHbA1是否可以減少心血管事件的發生率。該研究入選了10251名、平均年齡為62.2±6.8歲的中老年2型糖尿病患者，平均GHbA1濃度為8.1％。隨訪一年時標準治療組的GHbA1水平降低至7.5％，強化治療組降低至6.4％。隨訪3.5年的結果表明，強化的血糖控制並沒有如同預設的一樣減少心血管事件的發生率，反而導致了更多的死亡率發生(257 vs 203,P=0.04)，最終使得該研究提前終止。
強化血糖控制組較標準治療組為什麼發生較高的死亡率，研究人員不能最終肯定，推測可能的原因為強化治療組的降糖治療方法或(和)強化治療的目標值不恰當。雖然強化血糖控制組需要治療的低血糖和體重增加大於10kg發生率顯著高於標準治療組(P<0.001)，後來的資料分析並不支援以上兩項指標是導致強化血糖控制目標組較高死亡率的獨立危險因素。恰好與之相反，相對比於標準治療組中，輕度的、不顯著的血糖控制趨勢與死亡危險性增加相關。
所以，在給與強化血糖控制的患者，若其GHbA1沒有很順利的得到控制其潛在的危險就較大。ADVACE研究的研究目的與ACCORD血糖研究基本一致，研究結果卻大相徑庭。前者由於其血糖目標值設定低於後者，其需要處理的低血糖或嚴重低血糖的發生率明顯低於ACCORD研究。但由於ACCORD研究在嚴格控制血糖的同時更加註重阿司匹林、他汀、ACEI等的應用，其首要終點事件的發生率顯著低於ADVACE研究。再次雄辯的證實，總體危險因素的控制而不是單一著眼於血糖或某一危險因素的干預方可減低2型糖尿病患者心血管事件發生率。
同時，兩個研究表明將GHbA1控制在7％的最佳水平，既可減少微血管併發症如新發的微量蛋白尿和腎臟病，也可起到預防大血管併發症的風險，又不增加死亡等嚴重不良事件的發生率。晚近的Meta分析雖然沒有證實強化降糖帶來的致死性風險增加的存在，隨後公佈的ACCORD血壓、血脂等系列研究也沒能就這一問題得出一致結論，強化血糖控制策略的安全性和可行性依然是懸而未決的臨床問題，仍須等待更有說服力的研究問世。
關於血壓
UKPDS研究結果認為，嚴格的血壓控制可以給2型糖尿病患者帶來心血管事件減低的臨床獲益。在ACCORD血壓研究中，研究者評價了嚴格的收縮壓控制靶目標和寬鬆的收縮壓控制靶目標，即分別為140mmHg和120mmHg的潛在風險和獲益。
入組4733名糖尿病高血壓患者，平均隨訪4.7年後，兩組間的首要複合終點事件發生率(非致死性心肌梗死，非致死性腦卒中，心血管疾病所致的死亡)無顯著性差異，而強化血壓控制帶來的降壓藥物嚴重不良反應發生率更高(0.33％ vs 0.13％,P<0.001)。
次要終點方面顯示嚴格的血壓控制可能帶來更低的總體腦卒中發生率(0.32％ vs 0.53％,P=0.01)，但是嚴重冠脈事件的發生率更高 (253 vs 270，P<0.001)。顯然，2型糖尿病患者將血壓控制的靶目標值設在≤120mmHg沒有獲得循證醫學證據支援。這也是該研究最大的遺憾，即沒有就糖尿病患者最佳的靶目標血壓控制值得出一致性結論。
理論上而言，在高血壓疾病的早期，各主要靶器官的重構尚不顯著，血壓過高只會加重組織器官急性期充血等異常的血流動力學效應和遠期的慢性重構等病理生理過程，此時嚴格的血壓靶目標控制近期及遠期意義均較大;與之相反，在大多數心血管疾病的中晚期，心腦腎等重要靶器官的組織重構和血流灌注的自主調節功能障礙已較為顯著，此時，維持一定水平的基礎血壓值有利於保障主要臟器的血流灌注壓，保證靶器官的基本血供和代謝需求，此時的嚴格血壓控制可能產生有害的病理生理效應，反而增加心腦血管事件的發生率。
嚴格的血壓控制所帶來的唯一獲益是降低了腦卒中的發生率，但更多的心血管事件發生率。所對於無論是否具有糖尿病的患者，在選擇是否實施嚴格的血壓控制策略時需密切關注患者的心血管事件風險，特別是合併存在糖尿病、冠心病等多種慢性全身性心血管疾病的老年患者或(和)靶器官受損較為嚴重時，過度降壓治療帶來的J型曲線(J curve)效應和血壓變異性(Blood pressure variablilty, BPV)尤為明顯。因此，JNC7的專家委員會在ACCORD血壓研究發表後推薦將糖尿病患者的目標血壓控制在130/80mmHg左右，而不是越低越好。
雖然2009年歐洲高血壓指南的再評價旗幟鮮明的認為將目標血壓設定為低於140/90mmHg，如果患者可以耐受，可以考慮降至更低水平，糖尿病和心血管高危患者的收縮壓目標值可降至130mmHg，更合理的血壓控制範圍是130~139/80~85mmHg。但值得注意的是，高齡糖尿病患者血壓目標值降低至收縮壓130mmHg以下是否獲益尚缺乏值得信賴的臨床研究支援，過度的血壓降低可能導致心血管獲益減小。
無論如何，即便爭議和困惑不斷，但因人因時而異，因病而醫的真理不會改變，理想的血壓控制模式必然是基於患者人口學特徵、危險因素、臨床狀況、主要組織器官血流灌注特點和自動調節機制、血壓變異、降壓藥物學特點、患者依從性等多因素的。
關於血脂
即便是單用他汀的強化調脂策略也很難達到完全理想的血脂控制目標，而且與小劑量他汀治療相比較，大劑量他汀的強化調脂策略有諸多的侷限性，如更低的患者依從性、糖尿病發生率增高、更多的肝毒性和肌肉毒性，使其臨床推廣應用受到較大限制。
同時，近年來包括PROVE IT-TIMIT22、A-Z、TNT、IDEAL、SEARCH等的多個重大臨床研究尚未就強化他汀治療的臨床獲益與否得出最終的一致性結論。為解決剩餘心血管風險並達到理想的血脂控制目標，臨床研究工作者很自然的會想到在單用他汀治療的基礎上與貝特類的聯合調脂策略，因為前者的優勢在於有力的控制LDL-C，後者的優勢在於很好的糾正致動脈粥樣硬化血脂譜，即高低密度脂蛋白膽固醇、高甘油三酯、低HDL-C血脂譜(TG≥204mg/dl，HDL-C≤34mg/dl)。
研究表明，該致動脈粥樣硬化血脂譜改變在代謝綜合徵和糖尿病患者中最為常見。單用貝特類調脂藥可以有效糾正該血脂譜異常，並使得患者最終獲益，但在沒有該致動脈粥樣硬化血脂譜的患者群體中使用的臨床獲益並未得到研究證實。ACCORD系列研究的最大亮點集中在ACCORD血脂研究中，其比較了單用他汀和他汀聯合貝特對2型糖尿病患者心血管風險的影響。
即便是在入組人群中該血脂譜的患者數只有約總入組人群不到17％的情況下(941 vs 5518)，前瞻性的亞組分析也得出具有統計學顯著性意義的結果：他汀聯合貝特類治療組和他汀聯合安慰劑對照組的首要終點發生率分別為12.4％和17.3％，他汀基礎上聯合貝特類治療使2型糖尿病患者的心血管事件風險比降低28％,該研究結果與HHS、VAHIT、BIP、FIELD等貝特類相關的系列臨床研究結果一致。在入選ACCORD血脂研究的其他剩餘約4548個沒有致動脈粥樣硬化血脂譜的患者人群中，該風險比的下降值僅為10.1％。
研究者最終的結論認為對2型糖尿病患者人群無選擇性地聯合調脂策略較單用他汀不能減少總體心血管事件的發生率。因此，該研究不支援對2型糖尿病患者常規給與他汀和貝特聯合調脂策略。
顯然，有或無致動脈粥樣硬化血脂譜的入組人群數作為一個重要的混雜因素干擾了該研究的最終結果，因為ACCORD研究入選的具有致動脈粥樣硬化血脂譜的人群數目與真實世界中的2型糖尿病或代謝綜合徵患者的流行病學特徵是顯著不符的，但亞組分析沒有最終改變與多個研究一致性的結論：單用貝特類或貝特治療基礎上聯合應用適宜他汀類不僅相對安全，而且可以使具有致動脈粥樣硬化血脂譜的糖尿病或(和)代謝綜合徵等患者獲益，但不具備該血脂譜的患者該治療策略無明顯獲益。
無論如何，在等待更有說服力的研究問世之前，謹慎地著眼於血糖、血壓、血脂、血栓、體重和治療性生活方式改變等全方位的調控策略可能會更有作為。
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