引言
青光眼是目前世界主要不可逆性致盲原因之一。眼壓升高是青光眼發展過程中視神經損傷的主要危險因素。雖然青光眼的鐳射和手術治療已經取得長足的進步，但藥物治療依然是最重要、最基礎的治療手段。藥物降低眼壓的主要途徑是通過減少房水生成或增加房水排出，或者兼有兩種作用。
近20年來，抗青光眼藥物的研究取得了重大進展，有許多新的藥物可供臨床應用，但存在另一方面的問題，即各種藥物有其不同療效與副作用。同時，由於每個患者對藥物的敏感性不同，不同個體之間藥物的藥動學及藥效學方面存在明顯的差異性，故給藥劑量及間隔也應因人而異，據此，提出了個體化用藥(individualized medicine)的概念。下面就青光眼的個體化藥物治療作一綜述。
1、青光眼藥物的分類
1.1 腎上腺素受體阻滯劑
目前臨床應用較廣泛的β腎上腺素受體阻滯藥主要有噻嗎洛爾和倍他洛爾。它們降眼壓的機制是通過抑制房水生成而發揮作用。其副作用主要有支氣管收縮及心跳減慢、瞼結膜炎、引起或加重乾眼症狀等。
1.2 擬膽鹼藥
此類藥物具有縮瞳作用，臨床應用通稱為縮瞳劑。現主要應用的是毛果芸香鹼，作用機制是開放了前部房水的引流途徑及擴大小樑網眼，改善房水流出易度。其副作用主要有頭痛、視力下降，長期使用可導致虹膜後粘連，甚至引起較嚴重的纖維素性虹膜炎。
1.3 前列腺類藥
此類藥是一種新型的抗青光眼藥，目前臨床上應用的主要有拉坦前列素和曲伏前列素。其作用機制主要為增加房水流出易度及增加鞏膜和色素膜的房水外流。其副作用較少，偶可見輕度結膜充血、過敏症狀和睫毛變粗變長等。
1.4 擬交感神經藥
為腎上腺素受體激動藥，興奮α和β受體，可以有效降低眼壓。其降壓作用機制是增加房水排出，也能部分地減少房水生成。臨床主要應用的藥物有可樂定和阿可樂定。其常見的副作用在區域性有充血、流淚和口乾等，全身副作用可出現心動過速、心率失常和高血壓等。
1.5 區域性用碳酸酐酶抑制藥
全身口服用藥主要有醋甲唑胺片，區域性用藥主要為布林唑胺。作用機制為抑制房水分泌有關的碳酸酐酶，從而減少房水分泌。長期口服此藥可導致手足麻木、胃腸功能紊亂等不良反應，眼區域性的不良反應常見為燒灼感、刺痛及流淚等。
1.6全身用治療藥
主要為高滲脫水劑，並以甘露醇為代表，通過提高血漿膠體滲透壓來降低眼壓。該類藥物過多或過長應用易引起脫水、電解質紊亂。
1.7 神經保護類藥物
臨床上主要應用的藥物主要有促紅細胞生成素、Memantine、神經營養因子、貝特舒、尼普洛爾等。這類藥物大多數視神經保護途徑及藥劑的研究仍處於動物實驗或體外實驗階段，其副作用有待進一步研究。
2、藥物基因組學
機體對藥物的反應與發病原因及程度、藥物相互作用、個體年齡及營養條件、肝腎功能和伴發病相關。近幾年的研究發現，基因變異即單核苷酸多型性(single nucleotide polymorphism, SNP)對藥物效應起到了極大的作用。SNP是指在不同個體的同一條染色體或同一位點的核苷酸序列中，絕大多數核苷酸序列一致而只有其中一個鹼基不同的現象，主要表現為鹼基的置換、插入和缺失等。
SNP也可發生於基因的蛋白質編碼區以外的區域，並通過改變相關基因的調控來影響基因的功能。藥物基因組學指的是決定藥物效能及敏感性的所有基因譜，但它通常習慣於被定義為決定藥物代謝與分佈的更窄的基因譜。因此，可以說，藥物基因組學的研究基礎就是SNP。
最早的關於藥物反應的個體多樣性的記錄可追溯至十九世紀五十年代。目前，已經明確知道許多藥物代謝酶、作用靶點和轉運體具有基因多型性，而其中許多的臨床意義也得到了闡明。例如，許多藥物的效應與毒性反應就與藥物代謝酶及藥物作用部位(如受體)存在著密切的關係。由此，藥物基因組學研究的最終目標是要能夠根據每個患者的代謝、排洩及對藥物反應的遺傳差異為每位患者選擇適用的藥物和劑量。
3、SNP與藥物效應及毒性
3.1 β1受體與SNP
β1受體阻滯劑被廣泛用來治療各種青光眼，但該類藥物對部分患者無效仍是臨床上使人頭痛的問題。β1受體是一種細胞表面受體，編碼基因為ADRB1，定位在染色體10q24-26。Stephen GS等[12]通過研究48名志願者對鹽酸倍他洛爾的反應發現，β1受體的編碼基因多型性顯著影響個體對藥物的反應。該研究發現了兩種普遍的SNP：Ser49Gly和Gly389Arg。
研究表明，Gly389Arg與倍他洛爾的藥效密切相關，並可能對非裔美國人青光眼的流行起著重要的作用。研究結論是：與Gly389攜帶者相比，Arg389純合子志願者有較高的基礎眼內壓，且對鹽酸倍他洛爾的降眼壓反應更明顯，並與基礎眼內壓及鹽酸倍他洛爾減壓反應獨立相關。
3.2 β2受體與SNP
β2受體在虹膜及睫狀體上的分佈密度較β1受體高，因此，其在調節房水動力學的效用上占主導地位，因而臨床意義也較β1受體SNP大。Catherine AM等研究發現了編碼基因ADRB2的兩種SNP：Arg16Gly和Gln27Glu。通過迴歸分析，發現Gln27Glu中的CC型基因能達到20％或以上的降眼壓效果，且具有統計學意義。Gabriele FM等得出的結論相反，可能與該研究的物件是正常人群及其他影響因素有關。由於此類藥物是最便宜的眼科區域性降壓藥物，故針對此類藥物的藥效研究，可以極大限度的降低醫療費用及病人的經濟負擔。
3.3 β3受體與SNP
Catherine AM等發現了一種β3受體的SNP：Trp64Arg。該編碼基因的3種基因型CC、CT及TT間並未發現對藥物的反應具有差異。因此，真正對藥物反應起決定作用的β3受體SNP還有待進一步研究。
3.4 PGF2α受體與SNP
前列腺素(PG)類藥物主要通過與眼內前列腺素受體結合而發揮降眼壓的作用。PGF2α受體存在於許多眼組織，如角膜上皮、睫狀上皮及睫狀肌等拉坦前列腺素是PGF2α的類似物，可與PGF2α受體結合。該受體編碼基因定位在1p31.1。Sakurai M等通過研究100名健康志願者對前列腺素反應的研究，發現了PGF2α受體的10種SNP。
其中的兩種SNP―rs3766355和rs3753380―與拉坦前列腺素的短期治療效應相關，可能導致了志願者對拉坦前列腺素的不同反應。Peng Hoh-Boon等通過研究馬來西亞76名青光眼患者，發現了一種新的PGF2α受體基因突變：IVS-97A>T。此種突變可能產生新的SNP，其對前列腺素治療中的藥效有何影響還有待進一步研究。
3.5 藥物代謝酶與SNP
自十九世紀七十年代晚期開始用於降眼壓以來，噻嗎洛爾就始終作為開角型青光眼的一線用藥，其最大的有效濃度為0.5％。它在肝臟通過細胞色素氧化酶P450(CYP2D6)代謝，該代謝酶在人群中分為快速代謝型、中間代謝型及慢速代謝型。Yang Yang-fan等發現了8種SNP，並對其中的兩種―Arg296Cys和Ser486Thr―進行了分析發現：兩種SNP 在降眼壓效果上無顯著性差異，沒有統計學意義。但Arg296Cys的SNP與噻嗎洛爾減慢心率的副作用或是弱的降眼壓效應有關：Arg296Cys的CC基因型有防止噻嗎洛爾減慢心率副作用發生的作用。
3.6 藥物毒性與SNP
藥物代謝酶多型性決定著個體血藥濃度的高低，而受體基因的多型性決定著個體對藥物的自然反應。由此可以推斷，藥物毒性是非特異性的。但是，某些明顯的毒性反應仍與藥物受體SNP相關。所以，對那些純合野生型(非突變型)的藥物代謝酶及受體基因型個體，藥物將產生最大的治療效應和最小的毒性反應。現今，藥物毒性可被分為兩型：A型及B型毒性反應。A型毒性反應與血藥濃度相關，可能是一種單基因決定的非特異質反應。與之相反，B型毒性反應是一種與血藥濃度無關的、多基因決定的特異質反應。Lennard MS等研究發現：噻嗎洛爾的活性與異喹胍氧化酶的表型―快代謝型與慢代謝型―相關。對慢代謝型的個體而言，噻嗎洛爾將更易於產生與血藥濃度相關的副作用。
4、藥物基因組學在個體化治療中的應用前景
合理用藥的核心是根據個體變異與藥效差異的關係設計臨床個體化用藥方案，以充分發揮藥物對機體的作用，這樣不僅可以增加首劑處方的有效性，還減少了病人的毒副作用，降低了用藥成本。基於基因分析技術、分子診斷技術及藥物蛋白組學知識的不斷髮展，再結合考慮年齡、體重、飲食、菸酒等環境因素的影響，從而制定出合理的個體化給藥方案。
5、展望
根據患者的基因結構，特別是發生變異的基因結構，有針對性地選擇藥物和給予適合患者的劑量，這種用藥模式稱為“基因導向性用藥模式”。醫師可以根據患者所患疾病的特點，對患者採取有針對性的藥物基因組學的檢測，從而製作出患者的“個體用藥名片”，採取針對性的藥物治療，從而可以提高藥物療效、減少藥物毒性反應、縮短治療時間和提高患者的生活質量。
雖然目前藥物基因組學的應用存在著諸如藥物基因庫不足、藥物反應機制未明、工作量巨大、費用昂貴等不足，但是，隨著科學的進步，相信在不久的將來，隨著藥物治療模式的改變，以基因為導向的個體化用藥將為臨床更安全、有效和更經濟地合理使用藥物提供重要的途徑。
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