臨床工作中經常遇到慢性丙型肝炎合併脂肪肝的情況，廣大患者朋友對此問題非常關注，無非是擔心脂肪肝的出現是否會加重病情並影響抗病毒治療的療效；也有患者對慢丙肝合併脂肪肝的原因提出疑問，究竟是患者自身的因素還是丙型肝炎本身的特點?下面我們就這一大家共同關心的問題做一下簡單的探討。
一、慢性丙型肝炎（CHC）患者合併肝臟脂肪變的病因和發病機制
研究顯示CHC患者中肝脂肪變的發生率約為普通人群的2.5倍，大約50％的患者存在肝細胞脂肪變性，病毒和宿主（病人本身）均與其發生發展有關。
首先，病人本身的代謝因素可以導致肝臟的脂肪變的發生，引起肝脂肪變的病因很多。臨床上常見的有藥物、大量飲酒、肥胖以及糖尿病等。與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相關的危險因素如胰島素抵抗（IR）及其相關綜合徵等可能也參與了CHC患者肝脂肪變的發生發展。對CHC患者肝活檢標本的研究發現，約有5％～10％患者合併非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
NAFLD肝脂肪變形成機制，目前認為與IR及繼發的高胰島素血癥有關。IR導致機體對激素敏感性脂肪酶抑制作用減弱，脂肪組織大量動員，再加之肥胖（尤其是腹型肥胖）堆積的脂肪也會使脂解增加，故血中游離脂肪酸（FFA）濃度迅速升高，導致肝臟攝取FFA也隨之增加。
另外，病毒本身的因素可能在CHC患者肝細胞脂肪變性的形成中起了很大作用， HCV基因3a型感染者脂肪變性發生率明顯高於其它型的原因尚不明確，在HCV基因3a型或其它未知型感染者，有研究顯示肝細胞脂肪變性的程度與其病毒複製水平或血清HCV-RNA水平相關，均提示HCV直接參與了肝脂肪變的形成。最近一項抗病毒臨床研究發現，HCV基因3a型感染者隨著病毒的清除，其脂肪變性程度減輕；而隨著病毒的再次感染，脂肪變性也再次出現。
HCV直接促進肝細胞脂肪變性的發生和發展的機制還不甚明確。目前認為HCV核心蛋白可能與之有關。在表達核心蛋白的轉基因鼠模型及轉染細胞中均發現進展性肝脂肪變的存在。核心蛋白可能通過以下機制發揮作用：（1）核心蛋白能改變線粒體膜的脂質雙層結構，從而破壞脂質的β氧化、導致脂質蓄積。（2）核心蛋白作用於微粒體的甘油三酯轉運蛋白（MTP），使其活性下降，阻礙肝臟apoB分泌及VLDL裝配，致肝細胞脂肪變性。有臨床研究發現在明顯脂肪變性的CHC患者，血中apoB含量極低。在MTP基因突變所致的高R脂蛋白血癥時，可出現與此一致的肝細胞脂肪變性。微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP）是一種限速酶，在極低密度脂蛋白（VLDL）的組裝和分泌過程中具有重要作用，它的失活可能直接造成非分泌型甘油三酯的沉積，從而導致脂肪化。MTP以一種異源二聚體的形式存在於內質網上，由一個97kDa的亞單元和一個58kDa的亞單元蛋白質二硫鍵異構酶（PDI）組成，PDI是一種內質網伴侶蛋白，參與MTP向內質網腔內的易位和MTP的摺疊。在體外，MTI可將脂質從提供脂滴的不同位置運送至受體位點，在體內MTP對載脂蛋白B（ApoB）運送至內質網及在脂質的定位有重要作用，阻止ApoB的降解，ApoB是肝臟合成和分泌富含甘油三酯（TG）的VLDL所必需的載脂蛋白，也是VLDL的結構蛋白，參與VLDL的合成、裝配和分泌。通過這種方式，前體顆粒形成，並通過大量TG的加人形成VLDL。（3）核心蛋白通過其C-末端與apoA II直接結合，從而影響脂代謝。有研究發現，HCV合併脂肪肝的患者中90.4％可檢測到核心蛋白質，而無脂肪肝者36.4％可檢測到核心蛋白質，因此病毒核心蛋白的確是丙肝患者脂肪肝發病增加的獨立因素。
二、CHC合併肝脂肪變後對病情的發展和抗病毒治療的療效有何影響
（一）肝脂肪變加重CHC患者的肝纖維化：肝活檢研究發現，CHC患者肝細胞脂肪變性的程度與肝纖維化的嚴重程度相關，且嚴重的肝脂肪變（3～4級）還與肝臟纖維化進展速率的增加有關。CHC患者肝脂肪變或肝脂肪變的加重與纖維化進展相關的機制，目前認為可能與NAFLD患者肝纖維化機制相類似。最近有研究顯示，NASH患者竇狀隙纖維化及氣球樣變性在CHC患者中的發生率分別為16％和19％，而且纖維化的嚴重度與年齡和2型糖尿病的存在相關。Clouston等研究也證實CHC患者纖維化與NAFLD形成的纖維化相類似。近來認為肝脂肪變作為初次打擊的結果，往往需要二次打擊才能致肝臟的炎症和纖維化發生。儘管NAFLD患者肝脂肪變程度更嚴重，然而CHC患者的肝纖維化率往往更高，提示CHC患者除了肝細胞脂肪變與其發生有關外，可能還存在其它的因素或“額外的”二次打擊。機體的免疫炎症反應可能也參與肝纖維化的發生。在此過程中產生的自由基、促炎因子及促纖維化因子等與肝纖維化的發生有關。研究顯示竇狀隙纖維化程度與門靜脈及小葉內炎症的嚴重度相關，而且發生脂肪變性的肝細胞對炎症等損傷更為敏感。離體或在體外研究還發現，HCV核心蛋白可通過破壞線粒體電子傳遞過程直接誘發氧應激，參與纖維化的形成。
（二）肝脂肪變致持續病毒學應答（SVR）下降：有不少研究發現存在脂肪變的非基因3型CHC患者，在給予標準抗病毒治療後其SVR較低。有關肝脂肪變致SVR降低的機制可能與免疫系統功能改變、肝臟對IFN反應性改變及生物利用度的下降和肝纖維化發生等因素有關。
1、免疫系統功能的改變：伴有IR或BMI(身體質量指數,英文為Body Mass Index，簡稱BMI，是用體重公斤數除以身高米數平方得出的數字，是目前國際上常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個標準)較高的CHC患者可能部分通過這一機制致SVR降低。這可能與IR或肥胖導致免疫功能下降有關，此過程可能是通過瘦素介導的。干擾素（IFN）通過上調體內的Thl細胞活性啟動機體免疫應答過程來達到清除HCV的目的。瘦素具有調節T細胞活性並促使其向Thl轉化的功能。然而在IR或BMI較高患者，往往存在瘦素抵抗，因而出現細胞免疫功能紊亂，導致SVR降低。在那些對治療無應答的患者往往存在T細胞功能以及Thl/Th2比率異常。
2、肝臟對IFN反應性下降：大量脂肪沉積於肝細胞可引起肝臟功能紊亂，破壞肝臟正常結構並使藥物與含病毒肝細胞膜的接觸面積減少，從而導致肝臟對藥物的有效反應下降。最近的一項研究發現，合併嚴重脂肪變性的CHC患者在給予標準IFN後，血清中標誌IFN內在活性的2'-5'-寡核昔酸合成酶水平下降。
3、生物利用度下降：當劑量固定時，肥胖患者的藥物分佈範圍廣但有效血濃度下降，因此必將影響SVR。目前臨床上常用的聚乙二醇化干擾素分子體積較大，皮下注射後首先進人淋巴系統，然後才匯入血液迴圈，而在肥胖CHC患者往往存在淋巴引流異常，故使藥物的生物利用度下降，SVR降低。
4、纖維化：肝脂肪變與纖維化密切相關，而纖維化又是SVR的獨立預測因子。其機制一般認為是在進展至肝硬化的漫長病程中，許多抵抗IFN作用的因素累積，可能有助於解釋纖維化患者對IFN治療的低反應狀。態。
綜上所述， CHC患者肝脂肪變高發病率的形成可能是宿主和病毒雙重作用的結果，它的存在導致CHC疾病進展加速，機體對抗病毒治療的SVR降低，進一步闡明CHC患者肝脂肪變的原因和機制將有助於臨床治療CHC和清除HCV。從患者個人角度，應儘量減少和避免導致肝臟脂肪變的各種因素，並對已形成的脂肪變進行相應的治療將有助於改善CHC患者的臨床預後。
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