直腸癌是全球最常見的消化系統惡性腫瘤之一，2010年美國預計發病人數39670，佔消化系統腫瘤的第3位[1]。經過200多年的發展，直腸癌的治療模式已由最初的單純手術治療演變為如今的以手術治療為主的多學科綜合治療模式，這其中包括近年來取得顯著突破的術前新輔助治療。在我國，低位直腸癌（腫瘤距離肛緣<6 cm）約佔所有直腸癌患者的75％，且就診時已屬區域性進展期。在傳統的治療觀念中Miles手術為治療該部分患者的“金標準”，然後其帶來的永久性人工肛門造口、泌尿生殖功能障礙給患者帶來了諸多難言之隱，生活質量明顯下降。上世紀90年代首次提出的新輔助治療（neo-adjuvant therapy）為低位直腸癌患者帶來了新的希望。本文擬對低位直腸癌新輔助治療的發展與現況做一綜述。
一、新輔助治療的發展歷史
新輔助治療的發展要追溯到20世紀80年代輔助放療概念的首次應用，由於當時全直腸繫膜切除（total mesorectum excision,TME）的理念尚未提出，直腸癌術後的區域性複發率高達50％[2]，醫學家應用了術後放療來控制區域性進展期直腸癌的復發，並取得了良好的效果[3]。不過10年時間，一項小規模的臨床研究報告首次將放療應用於手術前，並獲得了與術後放療相當的療效，且毒副反應更輕，這就是真正意義上新輔助治療概念的首次提出[4]。歐洲一項納入466例患者的EORTC實驗對直腸癌患者行小劑量長療程術前放療，結果顯示較之直接手術者，術前放療可顯著降低區域性複發率，但並未改善總體預後[5]。一項多中心臨床隨機試驗CR07/C016顯示，術前為期5天的短程放療較之術後放化療直腸癌患者的區域性複發率顯著降低，3年無病生存率增加，但總生存時間無明顯延長[6]。新近的來自荷蘭的一篇研究將1861名無遠處轉移的可切除直腸癌患者隨機分為單純TME切除組和術前短程放療+TME切除組，結果顯示術前放療減少了術後10年區域性複發率近50％，且提高了環周切緣陰性的III期直腸癌患者10年生存率[7]。另一方面研究熱點關注於新輔助放療與化療聯合應用是否優於單純術前放療，法國 FFCD 9203臨床試驗將733例中晚期直腸癌患者隨機分為術前放化療組和術前放療組，結果顯示術前放化療組有較高的病理完全緩解率和較低的區域性複發率，但5年無病生存率及總生存率、保肛率均無統計學意義，且不良反應率較高[8]。2004年德國一項大樣本研究比較了術前聯合放化療較之術後放化療臨床受益有無差異，結果顯示，術前新輔助放化療雖無法改善5年生存率，卻可顯著降低區域性復發，且患者對放化療的毒副反應明顯降低[9]。因此，直腸癌新輔助治療經歷了術後放療、術前放療、術前聯合放化療的3個發展階段，而如今聯合放化療已成為公認的新輔助治療首選方案。
二、新輔助治療優勢與適應證
新輔助放化療較之術後輔助治療，具有多方面的優勢：1、術前患者體力狀況較好，耐受性高，毒性反應輕。2、術前腫瘤病灶的血供及淋巴管未受損傷，化療藥在腫瘤區域性濃度高，對腫瘤細胞殺傷作用更強。3、控制術前存在的微小癌及亞臨床灶，抑制由於手術誘發的腫瘤增殖刺激，減少醫源性轉移。4、縮小原發病灶、降低臨床分期，部分腫瘤甚至可達到病理學完全緩解（pathologic complete
response, pCR），從而提高根治性切除率以及低位直腸癌的保肛率。5、提高放療效果及減少併發症。術後腫瘤由於被纖維化瘢痕包裹，組織處於相對缺氧的狀態，放射敏感性下降。其次，手術後部分小腸可能落入盆腔並粘連固定，術後放療易出現放射性腸炎，而手術前小腸並未進入盆腔，且有良好的活動性，不易受到放療的損傷。因此新輔助放療可避免因手術造成組織缺氧狀態，提高腫瘤組織對放療的敏感性，也不會因手術後小腸粘連於盆腔而導致放射性腸炎甚至腸瘻。6、通過術前影像學分期和手術切除標本的病理檢查，判斷腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，指導術後化療藥物的選擇，實現個體化治療。
根據美國癌症綜合網（National ComprehensiveCancer Network，NCCN，www.nccn.org）2010版指南，結合我國國情推出的直腸癌臨床實踐指南（中國版）2010年第1版明確指出：對於大部分的Ⅱ期（淋巴結陰性，腫瘤穿透腸壁肌層）和Ⅲ期（淋巴結陽性，無遠處轉移）直腸癌病人，推薦施行新輔助放療或新輔助放化療。但一般不推薦使用單純的新輔助化療。美國結直腸外科醫師協會（American Society Colon& Rectal Surgeons，ASCRS）治療指南同樣提出，根據循證醫學一級證據，對II 和III 期的直腸癌推薦使用新輔助化療加盆腔放療。
三、新輔助治療方案
1、新輔助放療
目前新輔助放療照射範圍應上方至骶骨岬，下方達肛緣，包括直腸周圍、骶前、髂內血管和淋巴結，方案多采用如下兩種：（1）長療程放療：每日劑量1.8-2 Gy，持續5周，總劑量45-50 Gy，放療結束4-8周後進行手術，此方案多應用於美國及部分歐洲國家。（2）短療程放療：每日5 Gy劑量，連續5日，總劑量25 Gy，1周後手術，多應用於瑞典、荷蘭。兩種方案各有利弊，長療程放療總劑量較大，分次劑量小，毒副作用輕，對部分患者可實現腫瘤縮小、降期，提高手術切除率與保肛率，降低術後區域性復發。由於經歷長療程放療後4-8周腫瘤組織壞死與纖維化才最為明顯，腫瘤縮小與降期均可得以體現，因此一般推薦此時是進行手術介入的較佳時機。但對術前新輔助放化療不敏感的患者無疑延誤手術時機，腫瘤進展未得到有效控制，影響了遠期預後[10]。短劑量放療總劑量小，分次劑量大，療程短，患者依從性好，可控制術後區域性復發，但難以實現腫瘤降級降期，對提高根治性切除及保肛率幫助不大，且神經放射性損傷及手術併發症發生的風險較高，如急性腰骶神經叢損傷、術後會陰部傷口感染、遲發腸梗阻等[10-12]。目前上述方案孰優孰劣尚無定論，尋求準確預測新輔助放化療敏感性的指標將是未來研究的熱點。
2、新輔助放化療
單純術前放療對於控制腫瘤全身性播散無任何意義，因此術前聯合應用全身化療彌補這一侷限。新輔助化療方案層出不窮，傳統方案多采用5-Fu單藥化療，隨著新一代化療藥物如亞葉酸鈣（leucovorin，LV）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、伊立替康（irinotecan, CPT-11）的出現，目前臨床上多是以5-Fu為基礎聯合四氫葉酸、鉑類藥物的化療方案。第3代5-Fu類藥物希羅達（卡培他濱，Xeloda）的誕生為直腸癌新輔助化療提供了更多的選擇。希羅達是一種口服氟嘧啶氨基甲酸酯類藥物，通過胸苷磷酸化酶（TP）將其轉化為對腫瘤有活性的5-Fu，而TP在腫瘤組織細胞中含量遠高於正常細胞，因此希羅達在結直腸癌組織中的濃度高於臨近組織5倍，從而提高化療藥物的利用。此外，有研究證實放療可上調腫瘤細胞中胸苷磷酸化酶的表達，故放療與希羅達二者存在協同作用。口服卡培他濱被認為與5-Fu灌注化療效果相當，且顯著減少靜脈化療相關併發症，預計在未來將全面替代5-Fu[13, 14]。奧沙利鉑（oxaliplatin）是一種新型鉑類抗癌藥物，在結直腸癌治療中表現出比傳統卡鉑、順鉑更強的抗腫瘤活性作用，同時具有放療增敏性。有研究報道將其與氟尿嘧啶/甲醯四氫葉酸（5-Fu/LV）或卡培他濱聯合用於直腸癌新輔助放化療，獲得了較高的病理緩解率（pCR）[15-17]。另有I期臨床試驗證實聯合應用奧沙利鉑與拓尤得於T3期直腸癌患者，可有效提高保肛率和降低術後復發[18]，而拓尤得單藥應用並無法使患者受益[19]。伊立替康是喜樹鹼的半合成衍生物，特異性地與拓撲異構酶I結合，引起DNA雙鏈斷裂，目前認為該藥與傳統藥物聯用並不增加療效，且可能引起毒副作用[20]，故成為治療轉移性結直腸癌的一線藥物或5-Fu化療失敗的二線治療，同時其具有較強的放射增敏作用。有研究採用伊立替康+5-Fu的新輔助化療方案使pCR率達22％，並初步顯示抑制遠處轉移的作用[21]。此外，包括血管內皮生長因子（VEGF）受體抑制劑（貝伐珠單抗）和表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑（西妥昔單抗）在內的新型靶向治療藥物被證實可持續抑制腫瘤新生血管生長和轉移，已被美國食品藥品管理局（FDA）批准應用於臨床。貝伐珠單抗與5-Fu或卡培他濱聯合應用可獲得滿意的pCR率[22, 23]，西妥昔單抗對於攜帶野生型K-ras基因的直腸癌患者有較好療效[24-26]。更多大規模的臨床實驗需進一步驗證上述藥物在新輔助治療中的作用。
四、新輔助治療療效
大量研究顯示術前新輔助放化療可提高保肛率，降低術後區域性複發率，但能否改善總體生存尚存爭議。Machiels等[27]報道了一組新輔助放化療後患者手術根治性切除率可達到60％-89％。Sauer 等[9]比較直腸癌術前放化療＋術後化療與術後放化療，5 年區域性複發率分別為6％和13％，兩者具有統計學差異；而5年生存率分別為76％和74％，並無顯著差異。一項納入14項臨床隨機對照研究的Meta分析顯示，術前輔助放療可降低癌症相關死亡率、區域性複發率，提高5年生存率[28]。但亦有研究認為低危復發因素的II期直腸癌患者並不從新輔助治療中受益[29]。來自美國的NSABP R-03研究顯示術前新輔助放化療較術後輔助放化療僅在5年無病生存率上存在差異，並未延長5年生存率，降低區域性複發率和增加括約肌保留的機率[30]。但該研究並未對手術方式進行標準化規範。Weiser等[31]對148例距肛6cm低位直腸癌實施術前化療+長療程放療，結果發現新輔助治療可顯著增加保肛率。而術前短程放療雖可控制區域性復發，但在腫瘤降體積、降期、肛門括約肌保留上無法達到與長療程放療相似的效果[9, 32]。此外，應用腹腔鏡技術切除新輔助治療後的低位直腸癌可獲得開腹手術相同的總體療效[33, 34]。
五、小結
毋庸置疑，新輔助治療為低位直腸癌治療策略增添了新的選擇和希望，其治療效果令人鼓舞。區域性進展期直腸癌患者總體上可從術前新輔助放化療中獲益，但結合我國國情，在臨床實際工作，必須結合患者身體條件、腫瘤部位、大小、術前分期、發展速度、病理學特徵等多方面因素綜合考慮，制定個體化治療方案。另一方面，圍繞新輔助治療相關的基礎與臨床研究仍在繼續，目前比較重要的幾項大樣本隨機對照試驗包括EORTC（卡培他濱單藥與卡培他濱聯合奧沙利鉑療效比較）、NSABP R-04（5-Fu、卡培他濱及奧沙利鉑三藥單用或兩兩聯合療效比較）、Stockholm Ⅲ（研究短程化療與手術時間相關問題）正在進行；關於直腸癌新輔助治療敏感性預測的相關指標如P21、P53基因，凋亡通路相關蛋白，EGFR等，已得以初步驗證。上述研究結果以及後續的深入研究，有望為直腸癌新輔助治療中的熱點與難點問題做出系列解答，期待能夠引領直腸癌綜合治療進入新的篇章！
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。