鞏固治療－能否融入卵巢癌整體治療方案
山東大學齊魯醫院婦科 宋坤 孔北華
摘要：近年來，進展期上皮性卵巢癌的治療有效率顯著改善，但其長期生存率仍不令人滿意。對經標準治療後取得臨床完全緩解的患者進行鞏固治療以期預防、延緩復發、改善預後是一種新的嘗試。目前尚未確定鞏固治療最佳治療方案，亦未確定其在卵巢癌整體治療中的地位與作用。本文對鞏固治療的相關文獻進行分析，認為在充分的證據出現之前，鞏固治療不宜常規應用於臨床，僅適用於臨床試驗。山東大學齊魯醫院婦科宋坤
關鍵詞：上皮性卵巢癌 鞏固治療
過去20多年內，在進展期上皮性卵巢癌的治療方面取得了實質性的進展。這主要歸功於手術技術的提高，使得更多的患者取得了滿意的手術結果（殘存灶≤1cm），以及改進的更為有效的以鉑類為基礎的一線化療方案的出現。卵巢癌患者病程較長，其5年荷瘤生存率已經從30％上升至50％，但進展期患者長期生存率仍保持在20～25％的低水平（1）。此結果並不令人滿意，因此人們開始探討新的治療策略以期改善其預後。這主要包括延長誘導化療時間、大劑量化療、新藥的使用以及生物治療等。然而，三項隨機對照試驗比較了5～6週期與8、10、12週期一線化療的療效，並未證明長週期化療能夠改善患者生存率，標準的一線化療仍應為6療程（2）。新的化療藥物中除吉西他賓（Gemcitabine）外，均無證據表明療效優於卡鉑＋紫杉醇的標準一線化療。吉西他賓與卡鉑、紫杉醇三藥聯合作為一線化療，有效率可達100％，是一種極具發展前景的藥物（3、4）。卵巢癌的生物治療（Biological therapy）亦僅處於發展階段，各種生物製劑與眾多新化療藥物相似，多用於複發性卵巢癌（ROC）患者的臨床試驗性治療（5）。除此之外，鞏固治療（Consolidation therapy）能否改善患者預後引起了許多學者的興趣。在初次腫瘤細胞減滅術後，鉑類＋紫杉醇標準一線化療方案總有效率可達75％，50％患者可達到臨床完全緩解（clinical complete remission cCR）。然而， cCR患者中僅25～30％經二探手術（second-look laparotomy SLL）證實無殘存病灶（5），即病理證實的完全緩解（pathologic complete remission pCR）；即使是pCR患者，複發率亦高達50％（6）。因此，對於初治經標準治療（腫瘤細胞減滅術及術後鉑類＋紫杉醇聯合化療）後取得cCR患者，在疾病復發之前，為維持療效，預防復發，似乎有必要行進一步治療，而非僅限於隨訪觀察，即鞏固治療。有學者提出維持化療（maintenance chemotherapy）概念，指在誘導化療（induced chemotherapy）取得cCR後，繼續長期間斷的進行治療，其與鞏固治療本質上無差別。至今為止尚未確定最佳鞏固治療方案，其能否改善患者預後亦無定論。鞏固治療形式主要有化療、放療以及其他如生物治療等，現討論如下：
一、鞏固化療（consolidation chemotherapy）
化療是傳統的惡性腫瘤輔助治療手段，鉑類＋紫杉醇更是進展期卵巢癌患者的標準治療的組成部分，其作為鞏固治療在臨床上研究亦最多。
1、腹腔灌注化療（intraperitoneal chemotherapy）
卵巢癌復發灶多侷限於盆腔、腹腔或二者皆有，因此腹腔灌注化療合乎邏輯。腹腔灌注化療藥代動力學優勢在於其腹腔內藥物水平與血漿藥物水平比率最高，從而使得腫瘤細胞暴露於區域性高濃度藥物之中，克服了全身標準劑量用藥所引起的耐藥。腹腔內藥物可通過淋巴系統以及主動擴散進入全身迴圈，因此，腹腔灌注化療能夠有效地治療區域性以及全身病灶（7）。除可用於一線化療和持續性卵巢癌的挽救治療外，有學者還將其作為鞏固治療用於cCR患者。
Barakat（8）等最近回顧性分析了89名SLL證實pCR患者在術後接受鉑類為主的腹腔灌注化療，中位生存時間長達8.7年，但由於未設對照，加之患者在疾病進展後採取了多種治療措施，因此並不能由此證明腹腔灌注鞏固化療能夠延長患者生存期。在其早期的一項Ⅱ期臨床試驗中，他將36名SLL證實pCR後接受順鉑＋VP16腹腔灌注化療的Ⅱ～Ⅳ卵巢癌患者同46名同一時期納入標準匹配的患者（SLL陰性後僅隨訪觀察）相比較。兩組中位隨訪時間36月，治療組61％患者無復發證據，對照組複發率54％；兩組無疾病生存期（disease- free survival DFS）差異顯著（p=0.03）；多因素分析顯示唯一改善預後的相關因素為治療策略（9）。由此，Barakat認為腹腔灌注鞏固化療是可行的，有一定臨床療效。Menczer的研究結論與其相似。在37名cCR患者中25例接受順鉑腹腔灌注鞏固化療，12例隨訪觀察。從確立診斷至隨訪45月後，治療組生存可能性顯著高於對照組（74.9％ vs 35.6％，p=0.03）（10）。其另一篇報道稱，31名cCR患者接受順鉑腹腔灌注化療， 5年總生存率（overall survival OS）60.4％，中位生存時間69月，無進展間歇期（progression-free interval PFI）35月(11)。除鉑類外，有學者使用鹽酸米託蒽醌（mitoxantrone）作為腹腔灌注化療藥物。Dufour（12）報道50例SLL證實pCR患者使用此藥行腹腔灌注鞏固化療，中位隨訪時間2年，5年預計生存率59.8％（95％CI 48.3～71.3％），5年預計無疾病生存率47.3％（95％CI 36.7～57.9％），毒性反應小，僅限於腹痛，無需降低劑量。Tarraza（13）報道56例SLL陰性卵巢癌患者接受腹腔灌注鞏固化療，其中41名患者使用順鉑，其餘15名患者由於順鉑毒性而採用鹽酸米託蒽醌，兩組中位隨訪時間分別為24月和30月，複發率24％和26％，差異無顯著性。全部患者中位無復發間期18月。
以上研究表明，對進展期卵巢癌患者經標準治療取得cCR後行腹腔灌注鞏固化療是可行的，能夠在一定程度上提高化療有效率，改善預後。但以上研究都為回顧性病例分析，其遠期療效尚待大規模隨機對照臨床試驗（randomized control trials RCT）加以驗證。
2、大劑量化療（high-dose chemotherapy HDC）
卵巢癌細胞的耐藥部分是由於化療藥物劑量不足引起的。為克服卵巢癌耐藥性，提高化療效果，人們開始研究超大劑量化療治療卵巢癌的可行性。近年來，造血系統支援治療的發展在很大程度上促進了超大劑量化療在治療的惡性腫瘤中的應用。相比較與傳統的自身骨髓移植（ABMT），集落刺激因子（CSF）和外周血幹細胞移植（PBSCT）的應用顯著降低了大劑量化療的病率和死亡率，從而使得大劑量化療作為鞏固治療更為可行。卵巢癌與化療藥物之間存在劑量－效應關係，尤其是烷化劑。早在1982年，Dufour即開始嘗試大劑量馬法蘭＋ABMT作為卵巢癌患者鞏固治療，2/6患者無疾病存活3年以上（14）。Bercutti（15）報道大劑量烷化劑＋造血幹細胞支援（HSCS）作為鞏固治療用於37名化療敏感型卵巢癌患者，中位隨訪時間63月，5年無疾病生存率32％，5年總生存率46％，從長期效果看，大劑量化療＋HSCS療效好於傳統治療。但由於此研究屬於回顧性分析，因此結果並不完全可信。最近，Cure等（16）設計了一項Ⅲ期RCT比較大劑量卡鉑＋環磷醯胺＋PBSCT與傳統劑量化療方案的療效。初步結果顯示對於高度選擇的患者（化療敏感型，SLL殘存病灶小者），HDC鞏固化療較傳統化療能夠顯著改善DFS。然而，既往歐洲方面的研究顯示HDC＋HSCS與標準劑量化療患者結局相似（17）。因此，並無確切證據表明HDC能夠改善患者預後。同時，由於HDC＋PBSCT技術先進，裝置昂貴，因此其不能取代常規治療，應僅限於臨床試驗。
3、全身用藥
六甲蜜胺（Altretamine，Hexalen）具有抗卵巢癌活性，其具體機制不清，但可能與干擾細胞DNA、RNA合成有關。臨床試驗證實其作為一線化療和挽救治療都有一定療效（18～20）。Albert等（21）嘗試其作為鞏固治療藥物，亦取得了一定療效，毒性反應在可接受範圍內。其採用六甲蜜胺鞏固治療112名Ⅲ期卵巢癌患者，在97名可評價患者中，2年生存率75％（95％CI 66～84％）；對於初次手術效果滿意者（殘餘灶≤1cm），2年生存率高達82％，（95％CI 72~92%），毒性反應可接受。日本學者Umesaki 多年來嘗試對進展期卵巢癌患者採用間歇性順鉑（intermittent CDDP）進行維持治療，取得了較好的療效。其報道15例經手術和誘導化療後無殘存病灶或者CA125<8u/ml 的Ⅲ期卵巢癌患者行間歇性化療：CDDP 20mg/m2×5d/3~4m，持續5年。與對照組（n=10）比較5年生存率顯著增加（22）。然而，口服5－Fu和替加氟維持化療卻並無療效（23）。Eltabbakh （24）研究化療敏感性複發性卵巢癌患者經過1年挽救化療取得完全緩解後行CDDP維持化療（間隔8周），治療組（n=16）與對照組(n=11)比較中位DFS分別為35月和6月（p=0.001），差異顯著。但總生存期分別為119月和90月，無統計學差異（p＝0.056）。雖然此研究針對複發性卵巢癌患者，但其結果亦有參考價值。Meden等報道39名卵巢癌患者取得cCR後口服Treosulfan 1250mg×5d/5w，至少3週期（中位6週期）作為維持治療，中位生存時間24月，中位無進展間期8月（3～24月），且毒副反應可很好的耐受（25）。
二、鞏固放療（consolidation radiotherapy）
如前所述，隨著化學藥物治療的發展，尤其是鉑類與紫杉醇聯合化療方案的出現，卵巢癌患者臨床有效率大大提高。則放療在卵巢癌治療中應用明顯減少，但人們發現卵巢癌患者長期生存率仍很低，因此，放療作為綜合治療的一部分，用於挽救治療、鞏固治療以改善患者預後逐漸引起了人們的興趣。
1、全腹照射（whole abdominal radiation WAR）
卵巢癌復發多侷限於盆腹腔，因此對盆腹腔區域性照射以控制病灶是符合邏輯的。有學者認為對cCR且SLL證實無殘存灶或鏡下殘存灶患者全腹鞏固放療有一定療效（26，27）。Pickel等（28）進行一項RCT：64名cCR患者隨機分為兩組，治療組接受全腹照射＋盆腔照射＋動脈旁區域照射，對照組未進一步治療，結果顯示治療組DFS和OS均顯著高於對照組（2年、5年DFS 68％ vs 56%，49% vs 26% p=0.013； 2年、5年OS 87％ vs 61%,59% vs 33% p=0.029），差異顯著。副反應在可接受範圍內。這一結果初步肯定了WAR在卵巢癌患者治療中的作用。然而，亦有作者認為WAR鞏固放療並不能改善患者預後，毒副反應發生率較高且嚴重（29～31）。因此手術＋化療後WAR鞏固放療的治療價值尚未肯定，仍有爭論。
2、腹腔P32灌注
卵巢癌患者區域性鞏固治療包括WAR、腹腔灌注化療以及腹腔灌注放射性核素。前二者已如前述，後者通常採用P32灌注治療。P32可釋放β射線，可穿透3～5mm組織，半衰期14.3天。既往曾用作治療早期疾病以及控制腹腔內微轉移病灶，經臨床試驗證實有效。有學者嘗試其作為鞏固治療預防和延緩復發。Spencer（32）分析31名SLL陰性患者，其中14例接受P32腹腔灌注，其餘未行進一步治療。平均隨訪4年，前者DFS100％，後者4例復發，二者差異顯著。Rogers(33)報道69名SLL陰性患者，治療組（n＝51）接受P32腹腔灌注，對照組（n＝18）未予處理。二組患者5年OS及5年DFS分別為90％、86％ vs 78％、67％，p=0.05。其他兩篇報道結果與之相似，均認為P32腹腔灌注作為鞏固治療，尤其是對SLL陰性或殘存微小病灶者是有效的（34，35）。但是值得注意的是，上述報道均為上世紀80年代左右的文獻，且非RCT試驗，近年來隨著腹腔灌注化療的發展，P32腹腔灌注已漸為其取代。
綜上所述，至今為止尚未確定卵巢癌鞏固治療最佳治療方案。治療方案的選擇應以臨床試驗資料為基礎，綜合考慮患者生活質量、治療毒副反應、依從性以及經濟負擔等因素。依據循證醫學（evidence-based medical EBM）觀點，鞏固治療不適宜作為常規治療，僅適用於臨床試驗性治療。
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