手足口病是全球性傳染病，世界大部分地區均有此病流行的報導。1957年紐西蘭首次報導，1958年分離出柯薩奇病毒，1959年提出HFMD 命名。早期發現的手足口病的病原體主要為Cox A16型，手足口病與EV 71感染有關的報導則始自20世紀70年代初，1972年EV 71在美國被首次確認。此後EV 71感染與Cox A16感染交替出現，成為手足口病的主要病原體。 澳大利亞和美國、瑞典一樣，是最早出現EV 71感染的國家之一。1972～1973 年、1986年和1999年澳大利亞均發生過EV 71流行，重症病人大多伴有中樞神經系統症狀（CNS），一些病人還有嚴重的呼吸系統症狀。20世紀70年代中期，保加利亞、匈牙利相繼暴發以CNS為主要臨床特徵的EV 71流行，僅保加利亞就超過750例發病，149人致癱，44人死亡。英國1994年4季度暴發了一起遍佈英格蘭威爾士由Cox A16引起的手足口病流行，監測哨點共觀察到952個病例，為該國有記錄以來的最大一次流行，患者大多1～4歲，大部分病人症狀平和。
該國1963年以來的流行病資料資料顯示，手足口病流行的間隔期為2～3年。其它國家如義大利、法國、荷蘭、西班牙、羅馬尼亞、巴西、加拿大、德國也經常發生由各型柯薩奇、埃可病毒和EV 71引起的手足口病。日本是手足口病發病較多的國家，歷史上有過多次大規模流行，1969～1970年的流行以Cox A16感染為主，1973和1978年的2 次流行均為EV 71引起，主要臨床症狀為手足口病，病情一般較溫和，但同時也觀察到伴無菌性腦膜炎的病例。1997～2000年手足口病在日本再度活躍，EV 71、Cox A16均有分離，EV 71毒株的基因型也與以往不同。20世紀90年代後期，EV 71開始肆虐東亞地區。1997年馬來西亞發生了主要由EV 71引起的手足口病流行，4～8月共有2628例發病，僅4～6月就有29例病人死亡。死者平均年齡1.5 歲，病程僅2天，100％發熱，62％手足皮疹，66％口腔潰瘍，28％病症發展迅速，17％肢軟癱，17例胸片顯示肺水腫。
我國自1981年在上海始見本病，以後北京、河北、天津、福建、吉林、山東、湖北、西寧、廣東等十幾個省市均有報導。1983年天津發生Cox A16引起的手足口病暴發流行，5～10月間發生了7 000餘病例，經過2年散發流行後，1986年又出現暴發，在託兒所和幼兒園2次暴發的發病率分別達2.3％和1.9％。1995年武漢病毒研究所從手足口病人中分離出EV 71病毒，1998年深圳市衛生防疫站也從手足口病患者中分離出2株EV 71病毒。1998年EV 71感染在我國臺灣省引發大量手足口病和皰疹性咽峽炎，在6月和10月兩波流行中，共監測到129 106病例，重症病人405例，死亡78例，大多為5歲以下的兒童，併發症包括腦炎、無菌性腦膜炎、肺水腫或肺出血、急性軟癱和心肌炎。 2000年5～8月山東省省招遠市暴發了小兒手足口病大流行，在3個多月裡，招遠市人民醫院接診患兒1698例，其中男1025例，女673例，男女之比為1.5:1，年齡最小5個月，最大14歲。首例發生於5月10日，7月份達高峰，末例發生於8月28日。128例住院治療患兒，平均住院天數5.1d，其中3例合併暴發心肌炎死亡。
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