治療老年性痴呆的藥物有哪些類別？
目前治療老年痴呆的藥物主要有以下幾類：
1. 乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI）：如他克林、多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉鹼甲等；
2. 穀氨酸受體（NMDA）調控劑：如鹽酸美金剛胺（memantine hydrochloride，易倍申）；山東省千佛山醫院神經內科馬國詔
3. 腦迴圈改善劑：如阿米三嗪-蘿巴新、銀杏葉製劑、尼麥角林等；
4. γ-氨基丁酸（GABA）類促智藥：如吡拉西坦、奧拉西坦、茴拉西坦等；
5. 多肽類促智藥：如施普善、腦復活、複方腦安泰片、維特健腦靈通軟膠囊等；
6. 鈣離子拮抗劑：如尼莫地平、氟桂利嗪等；
7. 抗氧化性藥物：如維生素E(vitamin E) 、褪黑激素(melatonin MT)等；
8. 抗炎藥物：如布洛芬、耐普生及新一代的NSAIDs2Ⅱ型環氧脂酶(COX2Ⅱ)抑制劑Celecoxib及Rofecoxib等；
9. 他汀類：如辛伐他汀；
10. β-澱粉樣蛋白疫苗：如AN-1792；
11. 神經營養性因子（Neurotrophic factors）：神經生長因子（NGF）、神經節苷脂（Ganglioside，簡稱GM）；
12. 中樞膽鹼能受體激動劑：ENS163、LY246078、Dup996能選擇性作用於M1受體正處在臨床試用中；
13. 其他：金屬螯合劑、雌激素等。
哪些是理想的抗老年性痴呆藥物應具有的特性？
理想的抗老年性痴呆藥物應具有以下特性：
1. 藥效強、療效高；
2. 選擇性強，副作用小；
3. 易於透過血腦屏障；
4. 作用時間長，服用方便；
5. 經濟實惠。
膽鹼酯酶抑制劑
膽鹼酯酶抑制劑治療老年性痴呆的機理是什麼？
由於老年性痴呆患者大腦中膽鹼能神經細胞壞死，導致此類神經元所分泌的與學習和記憶有關的神經遞質―乙醯膽鹼的含量減少，因此現有的治療痴呆的藥物主要是膽鹼酯酶抑制劑藥物，這些藥物通過抑制大腦中的膽鹼酯酶的活性，從而減少膽鹼酯酶對乙醯膽鹼的降解，從而增加了大腦中乙醯膽鹼的含量，有利於改善痴呆患者的學習和記憶能力。
常用的膽鹼酯酶抑制劑有哪幾種，它們有何區別，如何正確服用？
目前獲得美國FDA批准用於治療AD的藥物僅有5個，其中4個是AChE抑制劑，包括：他克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil, 商品名：安理申)、利斯的明(rivastigmine,商品名：艾斯能)、加蘭他敏(galantamine)。此外，我國自行研製的用於治療AD的天然藥物石杉鹼甲(huperzine A,商品名：雙益平) 已在臨床上應用。
1．多奈哌齊（安理申）是1996年獲美國FDA批准上市的用於治療輕中度AD的可逆性膽鹼酯酶抑制劑，是一種新的六氫吡啶衍生物，它對中樞神經系統的乙醯膽鹼酯酶具有高度的選擇性，對乙醯膽鹼酯酶的選擇性親和作用比對丁醯膽鹼酯酶的親和作用強1250倍，所以沒有明顯的外周膽鹼能作用，副作用較小。
服藥方法：每天5mg或10mg，晚上睡前服，以減少胃腸道的不適等症狀，但對失眠的病人則建議白天服藥。大劑量可獲得相對好的臨床效果，所以如果需要，建議最初4周～6周服用5mg/d，然後加量至10mg/d，以減少副作用的發生。安理申的主要副作用是膽鹼能作用，表現為腹部不適、噁心、嘔吐、腹瀉、厭食等，主要在劑量快速增加時容易產生（如服藥起始劑量為10mg/d，或一週內劑量由5mg/d增加至10mg/d）。其他不良反應還有失眠、疲乏、肌痙攣、頭暈、頭痛，除惡心、嘔吐可達中度外，大部分副反應均短暫且輕微，通常是一過性的，多發生在治療的前3周之內，持續1天～2天，無需停藥或調整劑量，繼續服藥可緩解。
2．重酒石酸卡巴拉汀（艾斯能）是FDA批准的用於治療老年性痴呆的一種假性不可逆性乙醯膽鹼酯酶抑制劑，屬氨基甲酸酯類化合物，和毒扁豆鹼同類。艾斯能的結構與乙醯膽鹼類似，可作為乙醯膽鹼酯酶的底物並與其形成複合物，使該酶處於抑制狀態，直到氨基甲酸酯部分被羥基取代。艾斯能選擇性抑制中樞神經系統乙醯膽鹼酯酶及丁醯膽鹼酯酶，尤其對海馬及皮層有高度的選擇性，增加神經細胞突觸間隙乙醯膽鹼的濃度，改善AD患者的臨床症狀，可用於治療輕、中、重度各期的AD患者，能夠有效提高病人的認知功能、日常活動能力及改善精神症狀，且耐受性好。國內外均有相關報道，且有證據表明對AD者使用越早，療效越明顯，可長期用藥。另外，艾斯能對治療合併有血管危險因素的AD患者的療效更明顯，且可以增加腦血流量，防止缺血損傷。
服用方法： 艾斯能的推薦起始劑量是2次/d，1.5mg/次，前4周為劑量調整期，根據患者耐受性確定患者能耐受的最高劑量，每劑量水平治療至少應持續兩週，推薦的最大劑量是2次/d，6mg/次。維持服藥期間不需要調整劑量。艾斯能應當每日隨早餐和晚餐一起服用，應將整個膠囊吞服。治療期間若因副作用停藥，在重新服藥時應將用藥量減至前一個低劑量水平，甚至更低劑量水平。初始服用時應注意監測肝腎功能。
3．加蘭他敏是石蒜科中的一種生物鹼，是FDA批准的用於治療老年性痴呆的另外一種選擇性高的競爭性乙醯膽鹼酯酶抑制劑，沒有肝毒性。因為加蘭他敏與乙醯膽鹼競爭性結合乙醯膽鹼酯酶，因此在膽鹼能高度不足的腦區，加蘭他敏就可以更多地結合到乙醯膽鹼酯酶，增加突觸間隙乙醯膽鹼的濃度，進而改善突觸後神經元的功能，這種競爭性抑制的機制可以使膽鹼能功能缺陷嚴重部位的功能得到改善，而不明顯影響膽鹼能正常的腦區。
加蘭他敏不與蛋白質結合，也不受進食和同時服藥的影響。不良反應主要為膽鹼能性質的，如噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，以治療開始的2周～3周多見，以後逐漸消失。推薦治療劑量為30mg/d～60 mg/d。
4．石杉鹼甲（雙益平，哈伯因）是從蛇足石杉（俗名千層塔）中提取的一種生物鹼，於1994年批准上市。它是一種高選擇性的膽鹼酯酶競爭性和非競爭性的混合型抑制劑，其脂溶性高，分子小，易透過血腦屏障，進入中樞後較多分佈於大腦的額葉、顳葉、海馬等部位，增加神經突觸間隙的乙醯膽鹼含量，有效地治療中老年人記憶力減退和各種型別的痴呆。
服藥方法：通常2次/d，100μg～200μg /次，但每日服用量不超過45 0μg。石杉鹼甲的不良反應主要為噁心、嘔吐、厭食、胃腸道不適、腹瀉等消化道症狀，以及頭暈、乏力、興奮、失眠等反應，一般可自行消失。反應明顯時減量或停藥則可緩解、消失。
膽鹼酯酶抑制劑藥物常見的副作用是什麼，如何處理？
1．胃腸道系統：ChEIs可使膽鹼能神經作用增強，胃腸蠕動增加、胃酸分泌增多。這些反應多發生在治療初期或加量期，一般不需調整劑量即可耐受。減慢藥物用量遞增速度，或給予外周抗膽鹼藥（如隆溴胺），可減輕胃腸道反應。
2．中樞神經系統：ChEIs可使中樞膽鹼能作用增強，引發中樞神經系統的不良反應，如神經精神異常（如攻擊行為、激越、幻覺和癲癇等），嚴重的可導致錐體外系反應，加重帕金森綜合徵甚至引起癲癇發作。但行為障礙和神經精神異常也可能是AD本身所致。膽鹼能神經與調節睡眠質量有關。ChEIs可增加快波睡眠的時間和次數，使睡眠效果下降、睡眠時間減少，引起多夢、失眠或其他睡眠障礙等。這樣的患者可改為早晨服藥。
3．心血管系統：ChEIs可導致心肌細胞膜表面M受體對迷走神經反應增強，嚴重時可發生心動過緩、心臟傳導阻滯和QT間期延長等，發生率較低但應警惕。
4．肝毒性：服用他克林後約有一半人出現穀氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，ALT比正常值上限高3倍者佔25%，8%患者的ALT比正常上限高10倍，停藥後4～6個月可恢復。應定期檢查肝功能或改用其它ChEIs藥物。多奈哌齊對肝功能影響不大。
5．呼吸系統：ChEIs的擬膽鹼作用可引起分泌物增多、支氣管痙攣、呼吸急促等反應，甚至加重或誘發哮喘。
6．泌尿系統：ChEIs可引起尿頻、尿失禁和尿道感染等，部分患者未經停藥可自行緩解。
7．面板與肌肉：ChEIs 可引起汗多、肌肉痙攣等，停藥後症狀消失。
8．其他：曾有體重減輕、視力模糊、皮疹、貧血、瘀斑等報道。
服用膽鹼酯酶抑制劑藥物時如果出現噁心、胃部不適怎麼辦？
服用膽鹼酯酶抑制劑可使膽鹼能神經作用增強，胃腸蠕動增加、胃酸分泌增多，可出現噁心、胃部不適。這些反應多發生在治療初期或加量期，一般不需調整劑量即可耐受。減慢劑量遞增速度，或給予外周抗膽鹼藥（如隆溴胺），可減輕胃腸道反應。
服用膽鹼酯酶抑制劑藥物時飲食上有什麼要求？
1．供給充足的必需脂肪酸：膳食中提供充足的必需脂肪酸是極為重要的，它是大腦維持正常功能不可缺少的營養物質，核桃、魚油、月見草油的必需脂肪酸含量較多，在膳食中可適量增加。
2．注意給予低糖飲食：因為過多的食糖，特別是精製糖攝入過多，易使腦功能出現神經過敏或神經衰弱等障礙。
3．膳食中應注意補充含維生素A、維生素E、維生素C和β－胡蘿蔔素豐富的食品、如麥胚油、棉籽油、玉米油、花生油、芝麻油等，這些物質具有抗氧化物質，能夠延緩衰老。應限制鋁的攝入。
4．各種菜餚烹調時，不要放過多的味精，腦組織通過酶的轉換，使穀氨酸生成氨酪酸。攝入過多的味精時，可引起頭痛、噁心等症狀。
5．避免飲酒、濃茶及咖啡等刺激性飲料。
膽鹼酯酶抑制劑藥物與哪些藥物不能同時使用？
應注意ChEIs可能與其他藥物發生藥效學相互作用。抗膽鹼作用的藥物（如阿米替林、苯甲託品）可使ChEIs的療效降低，並使認知、行為等功能惡化。一些抗精神病藥具有潛在的抗膽鹼作用，與ChEIs合用可引發錐體外系反應。反之，使用膽鹼受體激動劑等擬膽鹼藥物可與ChEIs產生協同作用，加重噁心、嘔吐等不良反應。ChEIs可延長琥珀醯膽鹼的肌鬆作用，麻醉時需注意。
ChEIs與其他藥物的代謝性相互作用
藥物
特點
舉例
他克林
經CYP1A2代謝，可能受CYP1A2誘導劑和抑制劑影響而抑制CYP1A2活性，使受CYP1A2代謝藥物代謝減慢
吸菸誘導CYP1A2活性,吸菸患者他克林濃度下降1/3,西米替丁抑制CYP1A2活性，同服他克林濃度升高，AUC增大64%,與茶鹼同服,茶鹼濃度升高兩倍
多奈哌齊
經CYP3A4和CYP2D6代謝，受CYP3A4和CYP2D6誘導劑或抑制劑作用而影響CYP3A4和CYP2D6活性
苯巴比妥、卡馬西平、利福平、苯妥英鈉等3A4誘導劑減少多奈哌齊的濃度,氟西汀、西米替丁、奎尼丁等2D6抑制劑和酮康唑、紅黴素等3A4抑制劑可能增加多奈哌齊的濃度,同服地高辛、華法令、茶鹼、西米替丁、酮康唑、利醅酮、硫利達秦、舍曲林時,這些藥物藥動學不受多奈哌齊影響
利斯的明
通過膽鹼酯酶水解,代謝不易受其他藥物影響
利斯的明與地高辛、華法令、安定、氟西汀無相互作用
加蘭他敏
經CYP3A4和CYP2D6代謝，受CYP3A4和CYP2D6誘導劑或抑制劑作用而影響CYP3A4和CYP2D6活性
苯巴比妥、卡馬西平、利福平、苯妥英鈉等3A4誘導劑減少加蘭他敏的濃度,氟西汀、西米替丁、奎尼丁等2D6抑制劑和酮康唑、紅黴素等3A4抑制劑可能增加加蘭他敏AUC增加10%～40%。
石杉鹼甲
經過CYP1A2代謝,可能受CYP1A2誘導劑和抑制劑影響
尚無資料
那類患者適合使用膽鹼酯酶抑制劑，那類不適合？
ChEIs的臨床注意事項
注意型別
使用ChEIs潛在的危險
使用建議
胃腸道系統
有潰瘍病史患者
合用非甾體抗炎藥患者
可引起胃酸分泌增多,增加此類患者發生潰瘍的危險性
慎用
中樞神經系統
癲癇
可引起癲癇大發作
慎用
心血管系統
病態竇房結綜合徵
心臟傳導阻滯
合用β-受體阻斷劑或地高辛的患者
可能增強迷走神經的作用,減慢心率,致心動過緩,心臟傳導阻滯等不良反應
慎用
呼吸系統
有哮喘病史患者
阻塞性肺病史患者
ChEIs的擬膽鹼作用,可能引起分泌物增多,支氣管痙攣等反應,甚至加重或誘發哮喘
慎用
泌尿系統
尿瀦留患者
可能引起膀胱排尿受阻
慎用
其他
對ChEIs藥物過敏患者
使用琥珀醯膽鹼類藥物的麻醉病人
可能引起過敏反應
可能增強琥珀醯膽鹼的肌鬆作用
禁用
慎用
膽鹼酯酶抑制劑藥物的研究現狀和前景
目前，乙醯膽鹼酯酶抑制劑主要用於治療輕、中度AD，並被視為是一種標準治療。這些藥物都為小分子、脂溶性，可通過血腦屏障，但各具特點。美國FDA批准的現有AchE抑制劑還存在半衰期短、較嚴重的外周膽鹼能系統副作用以及他克林在治療過程中有40%左右肝毒性發生率等缺點。我國自行研製的石杉鹼甲, 化學結構獨特，石杉鹼甲具有作用時間長，易透過血腦屏障，口服生物利用度高以及毒副作用低等多種優點。乙醯膽鹼酯酶抑制劑作為治療AD的藥物，只能緩解AD症狀，還不能有效的逆轉AD腦內老年斑沉積和神經元纖維纏結等病理改變，即所謂的治標不治本。因此，探索減少AD腦內老年斑和神經元纖維纏結的藥物將有深遠意義。
穀氨酸受體調控劑
穀氨酸受體調控劑治療老年性痴呆的機理是什麼？
在老年性痴呆患者的大腦中，皮層和離皮層途徑的錐體細胞神經纖維退化。這些錐體細胞以穀氨酸為興奮遞質。這些神經元受損，功能喪失時會導致老年痴呆症；但若功能過強，則會產生興奮性毒性，引起神經元死亡，造成多種神經退化性疾病。因此，調控退化的穀氨酸神經元的突觸活性有望治療老年性痴呆。研究表明，直接活化突觸後受體將有利於穀氨酸的傳遞，其部分激動劑具有這樣的優點，即當內源性穀氨酸低於正常水平時起激動劑作用，而當穀氨酸釋放過量時起拮抗劑作用，因此，部分激動劑會對興奮毒性情況產生神經保護作用。已有報道的藥物如美金剛胺(memantine)，當穀氨酸以病理量釋放時，美金剛胺會減少穀氨酸的神經毒性作用；當穀氨酸釋放過少時，美金剛胺可以增加記憶過程所需穀氨酸的傳遞。
穀氨酸受體調控劑有哪幾種，它們有何區別，如何正確服用？
1．黃皮醯胺 黃皮醯胺是從芸香科植物黃皮中提取的一種有效成分,研究發現，哺乳動物腦中許多部位穀氨酸能突觸傳遞在經適當刺激後會發生持久變化，該變化的2種常見形式為長時程增強(long-term potentiation, LTP)和長時程抑制( longterm depression, LTD)，二者均受鈣離子調節，並依賴於NMDA受體的啟用，當發生LTP 時, 將會促進記憶和認知功能。王潤生等採用電生理方法證明黃皮醯胺均可增強突觸基礎傳遞活動和提高高頻電刺激(HFS)引起的LTP幅度。
2．美金剛 美金剛是首個在AD方面有顯著療效的NMDA拮抗藥，是NMDA受體的非競爭性拮抗劑，可與NMDA受體上的環苯己哌啶(phencyclidine)結合位點結合。美金剛與NMDA受體的親和力中等，可對抗穀氨酸的興奮性毒性，但不影響穀氨酸的正常生理功能。當穀氨酸以病理量釋放時,美金剛可減少穀氨酸的神經毒性作用,當穀氨酸釋放過少時,其還可以改善記憶過程所需穀氨酸的傳遞。Reisberg等雙盲安慰劑對照研究結果顯示，本品療效顯著優於安慰劑，且具有統計學意義，不良反應少。
服藥方法：易倍申®（鹽酸美金剛片），本品應由對阿爾茨海默型痴呆的診斷和治療富有經驗的醫生處方並指導患者的使用。患者身邊有按時監督患者服藥的照料者的情況下才能開始治療。應按照現行的診斷標準和指南對痴呆進行診斷。成人：每日最大劑量20mg。為了減少副作用的發生，在治療的前3周應按每週遞增5mg劑量的方法逐漸達到維持劑量，具體如下：治療第一週的劑量為每日5mg（半片，晨服），第二週每天10mg（每次半片，每日兩次），第三週每天15mg（早上服一片，下午服半片），第4周開始以後服用推薦的維持劑量每天20mg（每次一片，每日兩次）。美金剛片劑可空腹服用，也可隨食物同服。
穀氨酸受體調控劑常見的副作用是什麼，如何處理？
不良事件總髮生率與安慰劑水平相當，且所發生的不良事件通常為輕中度。常見不良反應（發生率低於2%）有幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛和疲倦。少見的不良反應（發生率為0.1-1%）有焦慮、肌張力增高、嘔吐、膀胱炎和性慾增加。根據自發報告，有癲癇發作的報告，多發生在有驚厥病史的患者。這些副作用一般較輕, 停藥後大多可迅速消失。
那類患者適合使用穀氨酸受體調控劑，那類不適合？
FDA日前批准美金剛胺(memantine)用於中度與重度老年痴呆症的治療。
合併以下疾病的患者應當慎重。
腎功能損害患者：對於腎功能輕度損害（血清肌酐水平不超過130μmol/L）患者，無需調整劑量。對於中度腎功能損害（肌酐清除率40―60ml/min/1.73m2）患者的資料，因此不推薦在這種患者中使用本品。
肝功能損害患者：目前尚無美金剛可以應用於肝功能損害患者的資料。
癲癇患者、有驚厥病史、或癲癇易感體質的患者應用美金剛時應慎重。尿液pH值升高的患者服用本品時必須進行密切監測。
心肌梗塞、失代償性充血性心力衰竭和未有效控制的高血壓患者應用美金剛的資料有限，因此這些患者服用本品時應密切觀察。
中重度至重度阿爾茨海默型痴呆病通常會導致駕駛和機械操作能力的損害，而且本品可能改變患者的反應能力，因此服用本品的患者在駕車或操作機械時要特別小心。
妊娠：目前尚無本品用於妊娠患者的臨床資料。動物實驗顯示在給予相當於或略高於人體用藥劑量水平的美金剛時可能導致胎兒宮內發育遲緩。對人體的潛在危險性尚不清楚。除非明確需要，在妊娠期不宜服用本品。
哺乳期：尚不明確美金剛是否能夠從母乳中泌出，但是考慮到美金剛的親脂性，這種可能性是存在的。因此哺乳期婦女服用本品時應停止哺乳。
穀氨酸受體調控劑的研究現狀和前景
鹽酸美金剛胺（memantine hydrochloride）作用於大腦中的谷醯胺系統，為具有中等親和力的非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的拮抗劑，是第一個在阿爾茨海默病和血管性痴呆方面有顯著療效的NMDA拮抗劑，當穀氨酸以病理量釋放時，美金剛胺可減少穀氨酸的神經毒性作用，當穀氨酸釋放過少時，美金剛胺可以改善記憶過程所需穀氨酸的傳遞，臨床研究表明美金剛胺用於老年痴呆症患者具有較好的耐受性，在精神病理學和行為測定中產生溫和的有統計學意義的顯著改善。
據《新英格蘭醫學學刊》報道，最新的研究得出結論：在臨床上使用新藥“美金剛”進行抗穀氨酸治療，可以明顯減緩中度到重度老年痴呆症病人的病情惡化。研究物件為252名來自美國32個老年中心的患有中度到重度老年痴呆症的老年人。其中67%為女性，平均年齡為76歲。科學家隨機地把這些老人分成兩個治療組，分別地接受每日美金剛20毫克或安慰劑治療，治療持續了28周。 結果顯示：在所有研究物件中，除71人過早結束治療外（安慰劑組42人，美金剛組29人），有181人（佔72%）完成了28周的治療並接受了評估。根據專業評估表檢測，接受美金剛治療病人的效果要好於接受安慰劑治療的效果。此外，美金剛還不會經常引起明顯的不良反應。
黃皮醯胺是從芸香科植物黃皮中提取的一種有效成分,研究發現，哺乳動物腦中許多部位穀氨酸能突觸傳遞在經適當刺激後會發生持久變化，該變化的2種常見形式為長時程增強和長時程抑制，二者均受鈣離子調節，並依賴於NMDA受體的啟用，當發生長時程增強時, 將會促進記憶和認知功能。但目前尚停留在研究階段，臨床上尚無用藥。
隨著藥物開發的不斷深入，此類藥物逐漸顯現出良好的應用前景，相信將來會有療效更高，副作用更小的此類新藥用於臨床。
其他相關藥物
腦代謝啟用劑 (作用機理治療原則常用藥物注意事項)
具有啟用、保護、修復大腦神經細胞作用，能夠抵抗物理、化學因素所致的腦功能損害，改善記憶和回憶能力。此類藥物能促進腦神經細胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，從而增強病人的反應性、興奮性和記憶力。代表藥物有吡拉西坦、茴拉西坦、奧拉西坦、吡硫醇。
1．吡拉西坦(piracetam,又稱腦復康) 該藥可啟用細胞內腺苷酸激酶活性,提高大腦中三磷酸腺苷對二磷酸腺苷的比例，通過增強神經元及突觸體的磷酸二酯酶活性，刺激突觸傳導，增強大腦皮層對皮層下神經結構的控制，拮抗如缺氧、酒精中毒等有害因素引起的學習能力下降。臨床上主要用於治療記憶和思維減退，以及輕、中度痴呆。
2．茴拉西坦(aniracetam,又稱阿尼西坦,三樂喜) 臨床研究表明, 茴拉西坦對AD病人認知功能減弱有治療作用，能改善長、短記憶及其它功能如學習、注意力集中、推理和抽象思維等。與吡拉西坦相比, 茴拉西坦的藥理作用強，起效快。口服200mg，3次/天，1～2個月為1個療程。此藥能改善缺血，缺氧條件下出現的行為及識別功能紊亂。對健忘症、記憶減退、老年痴呆及腦血管後遺症等有肯定療效，未見明顯不良反應，偶有口乾、嗜睡等症狀。
3．奧拉西坦(oxiracetam) 該藥對特異性中樞膽鹼能神經通路有刺激作用，可增強半衰老細胞活力，提高和促進大腦記憶，對老年性記憶和精神衰退有效，作用較吡拉西坦強2～3倍，據稱該藥在老年人體內無蓄積，且吸收良好、安全性高、耐受性好、臨床應用廣泛。
腦迴圈改善劑(作用機理治療原則常用藥物注意事項)
腦組織對氧及能量的需要量很大，且無儲備功能，因此當各種因素導致腦缺血缺氧時，很快出現代謝障礙、糖酵解增加、乳酸增多、ATP減少，導致酸中毒，引起細胞損害，神經元變性、死亡。當影響涉及皮層、海馬、基底節等與智慧相關的結構時，可出現痴呆。
此類藥物以麥角衍生物為代表，臨床上常用的二氫麥角鹼類藥物包括尼麥角林、雙氫麥角鹼等，其他如都可喜、鈣離子拮抗劑等。
尼麥角林(nicergoline,麥角溴煙酯，又稱腦通) 該藥可通過增強腦細胞能量的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的利用，改善智慧障礙，促進神經遞質多巴胺的轉換，有效刺激神經傳導，改善精神和情緒上的異常，增加蛋白質的合成，改善學習和記憶能力，恢復神經元的正常功能，使慢性腦功能不足症候群得到改善。該藥的臨床應用較廣泛。避免與吩噻嗪和降壓藥合用。
海得琴(hydergin,雙氫麥角鹼，又稱喜得鎮) 是80年代以來臨床上廣泛應用的一個老年性腦功能衰退改善藥物。該藥可直接作用於多巴胺和5-HT受體，降低腦血管阻力，增加腦血流量及腦對氧的利用率，並有增強突觸前神經末梢釋放遞質與突觸後膜受體的刺激作用，改善突觸神經傳遞功能。
都可喜(duxil)是阿米三嗪和蘿巴新的複方製劑，能有效提高腦動脈血氧含量，增加動脈血氧分壓，動脈血氧飽和度，改善大腦微迴圈狀態。口服：1片/次，2次/日。劑量過大時可導致心動過速伴低血壓、呼吸急促伴呼吸性鹼中毒。嚴禁與單胺氧化酶抑制劑合用。
鈣離子拮抗劑如尼莫地平、鹽酸氟桂嗪。尼莫地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，可選擇性的擴張腦血管，對抗腦血管痙攣，增加腦血流量，對區域性腦缺血具有保護作用，並能抑制和解除由血管活性物質如NE、5-HT、前列腺素等引起的血管收縮。該藥作用於神經元電壓依賴性L型鈣通道上的雙氫吡啶受體，使細胞內鈣離子濃度降低，增強衰老動物中樞神經系統可塑性，改善學習和記憶能力。用於原發性進行性痴呆、血管性痴呆、多發性梗塞性痴呆和AD的治療，結果表明該藥能顯著改善病人的認知障礙、操作、情感和社會行為。鹽酸氟桂嗪長期服用偶見抑鬱和錐體外系反應。有抑鬱症病史者及急性腦出血性疾病禁用。
抗氧化劑和神經保護劑(作用機理治療原則常用藥物注意事項)
衰老過程的自由基學說已引起廣泛重視，此學說認為衰老源於自由基對機體的傷害。研究表明隨著年齡增長，血中自由基增多，對DNA活性，細胞膜和各種蛋白酶，細胞的微細結構都有破壞作用。細胞的破壞，衰老最終導致機體的老化。由此推理，應用抗氧化劑和神經保護劑防止自由基的危害可能會有效防止或治療老年痴呆。
抗氧化劑通過消除自由基和活性氧或者阻止其形成，從而保護神經細胞不被損傷，目前這類藥物主要有維生素C、維生素E、艾地苯醌、褪黑素等。此類藥物副作用少，相對安全性高。
維生素E能降低脂質過氧化；β胡蘿蔔素和銀杏製劑中富含清除自由基的抗氧化劑；硒是構成谷胱甘肽氧化酶的成分，可清除過氧化氫，保護紅細胞中的血紅蛋白，阻止細胞膜被氧化。
近年研究發現褪黑素是一種強烈的還原性抗氧化物質，可以減少一些老年性相關疾病的發生。
司來吉林是一種選擇性B型單胺氧化酶抑制劑，它是具有神經保護作用的抗氧化劑。長期服用可降低自由基和其他神經毒素的濃度。神經系統易受外源性神經毒素的氧化作用而受損，長期服用該藥有可能防止或延遲它們的變性。
腦活素是一種促進神經系統發育、維持神經系統功能的營養物質。為腦蛋白的水解物，含有神經遞質、肽類激素及輔酶的前體物，可直接通過血腦屏障進入腦神經細胞，啟用腺甘酸環化酶及催化其它激素系統，可使受損傷但未變性的神經細胞恢復功能，促進神經細胞蛋白質合成，並影響呼吸鏈，具有抗缺氧保護功能。同時可加速葡萄糖通過血腦屏障的運轉速度，改善腦能量供應，改善學習和記憶，改善社會行為，提高應變能力。
神經營養因子(作用機理治療原則常用藥物注意事項)
神經生長因子(NGF)對中樞膽鹼能神經元有營養作用，改善老年動物的認知功能障礙。由於NGF不易通過血腦屏障的特點，研究的替代療法之一是利用基因工程技術把表達NGF的成纖維細胞植到腦內。另一途徑是尋找能刺激NGF合成、釋放或直接作用於NGF 受體的藥物。最具代表性的當屬Neotrofin(AIT2082) ,曾一度被認為是第一個口服有效、能透過血腦屏障的NGF擬似劑，但是最近Neotrofin在AD的Ⅲ期試驗結果未顯示比安慰劑更優的效果[10]。不過神經生長因子作為治療AD的一個新思路不容忽視。
除NGF與神經營養因子3、4或5以外，腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)的研究可能是治療AD的新途徑。它與NGF結構相似,氨基酸分析顯示其氨基酸序列有55%～60%與NGF相同,證明它們是同一族的神經營養因子，但它們具有重疊的卻不盡相同的作用。BDNF在體內能支援某些對NGF無反應的感覺神經元的存活，而且對多巴胺神經元和運動神經元亦有較強的生物效應。
雌激素替代療法 (作用機理治療原則常用藥物注意事項)
生理情況下，雌激素主要是由女性的卵巢和胎盤所產生，此外，男女兩性的腎上腺及男性的睪丸也能產生少量的雌激素。至於為何女性發生老年痴呆較男性為多，有科學家認為，這是與老年婦女絕經後雌激素水平降低有關係，因此雌激素對防止痴呆發生有重要的作用。大腦的思維活動與膽鹼能神經元有密切關係。在動物實驗中，給與雌激素後，老年動物大腦的膽鹼能神經元數量僅輕度下降，功能也基本保持不變，說明雌激素有保護這種神經元的作用。另外，美國哥倫比亞大學的科研人員調查了1124名婦女，發現服用雌激素的婦女中，老年痴呆的發生率為2.7%，而未服用者中為8.4%，兩組間統計學有顯著差異說明雌激素對防止痴呆有好的作用。進一步的研究又發現，雌激素的使用劑量和使用時間與發生痴呆的危險性成反比，即使用劑量大，使用時間長，痴呆的危險性就小；反之亦然。但是，對使用雌激素治療和預防痴呆，還未形成一致的認識，雌激素在老年婦女中長期使用也會產生各種不良反應， 諸如乳腺癌、子宮內膜癌、冠心病、卒中、靜脈血栓等，危險性不容忽視。因此這個問題目前還在積極的研究之中。
植物雌激素是一種具有類似雌激素結構和生物活力的異黃酮類化合物，能改善動物的認知功能，防止AD的發展。雅典Neurosciences公司正在開發用於包括AD在內的神經退化性疾病的雌激素化合物。還有關於新劑型研究的報告，將1種緩釋雌激素劑型(有效期6個月)植入皮下，可防止或延緩AD的進展。
非甾體類抗炎藥(作用機理治療原則常用藥物注意事項)
老年痴呆患者做血液化驗和腦的病理解剖時發現，病腦的老年斑周圍包繞著緻密的神經膠質細胞，還有各種補體物質存在，血清中C反應蛋白，α抗糜蛋白酶和腫瘤壞死因子含量升高。這些發現說明病人體記憶體在著炎症和免疫反應，從而為抗炎治療提供理論依據。實際的臨床試驗中，應用吲哚美辛治療的資料顯示，它對延緩輕度至中度痴呆的認知功能有一定療效。另一組服用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)的病人，智力狀況明顯好於未服藥組。回顧性研究提示長期使用NSAIDs能夠降低老年痴呆的發病率，其中選擇性COX-2抑制劑因具有更好的耐受性和較小的毒副作用而提倡用於老年痴呆的治療。非甾體類抗炎藥的抗炎作用與其抑制COX，繼而抑制前列腺素的合成有關。目前正在進行AD 臨床研究的非甾體抗炎藥主要有布洛芬、奈普生及新一代的ASAIDs2Ⅱ型環氧脂酶(COX2Ⅱ)抑制劑Celecoxib及Rofecoxib等。對患有胃潰瘍、十二指腸潰瘍、肝腎疾病、高鉀血癥及冠心病等的患者應當慎用，用藥期間應戒菸、忌酒，不服用含咖啡因的飲料或酸性飲料。
他汀類藥物(作用機理治療原則常用藥物注意事項)
近年，許多流行病學的資料提示膽固醇的水平可能是遲髮型AD的一個獨立風險因子。例如高膽固醇飼料能使轉基因小鼠血漿和中樞神經系統中的膽固醇水平都增高，也使腦中Aβ水平顯著增高，表明膽固醇的水平能調控Aβ的產生。應用羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑即他汀類藥物可增加α-分泌酶作用，減弱β、γ-分泌酶的作用，使腦內Aβ減少。羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑也可以降低腦和腦脊液內Aβ生成。
載脂蛋白E(ApoE) 水平升高則可導致Aβ在腦中大量沉積，形成澱粉樣斑塊，現在用ApoE 的異構體與Aβ結合，能有效減少澱粉樣斑塊的形成。ApoEε4是AD的危險因子，ApoE的生理作用是結合轉運脂類。新近流行病調查發現， 羥甲基戊二醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑即他汀類能降低膽固醇，可潛在的降低AD的危險。辛伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，能減低AD的Aβ1-42。由此可見，他汀類藥物也有可能減慢AD的進展。該類藥的不良反應主要表現為輕度的胃腸道反應、噁心、轉氨酶升高、失眠、肌痛、肌病等。絕大多數不良反應可以耐受或停藥後可以自愈，使用他汀類藥物時偶見轉氨酶升高，服用時應該注意檢測轉氨酶，單獨使用很少出現肌肉毒性，包括肌痛、橫紋肌溶解，主要是和其他藥物如貝特類，環孢素類等合用時引起。
β-澱粉樣蛋白疫苗、金屬螯合劑 (作用機理治療原則常用藥物注意事項)
從理論上講，如果能抑制Aβ沉澱或促進Aβ肽段的清除，即有可能阻止AD的進展甚至逆轉其病程。應用Aβ免疫接種法可達到這一目的。製備轉人類APP 突變基因小鼠動物模型，然後用Aβ分別免疫未發病幼齡小鼠和已有Aβ沉澱的老齡小鼠，便可發現被免疫的幼齡小鼠血清中有很高的抗Aβ抗體滴度，待其老齡後發現其腦內完全無Aβ沉澱、神經元損壞及星形細胞和膠質細胞增生。被免疫的老齡小鼠與未被免疫的老齡小鼠相比，其腦內Aβ沉澱明顯減少，Aβ可和澱粉斑塊相結合，並經巨噬細胞吞噬而被清除。
AN-1792是已製備出的AD疫苗，Ⅰ期臨床試驗接種給健康志願者未發現明顯副反應。Ⅱ期臨床試驗接種給360例AD患者，其中15例出現中樞神經系統免疫炎性反應，隨即試驗被停止。
金屬螯合劑主要針對對腦神經細胞有損傷的金屬而言，通過螯合此類金屬來減少對大腦的損傷，從而達到改善AD患者的認知、記憶等功能。鋁螯合劑通過螯合鋁從而減少鋁的吸收以及腦組織的鋁濃度，來改善患者的認知功能。銅鋅螯合劑可使小鼠大腦中的蛋白沉澱減少，從而改善記憶等功能。
老年性痴呆精神症狀的藥物治療
治療老年性痴呆的抗焦慮藥有哪些 (作用機理治療原則常用藥物注意事項)
治療老年性痴呆的抗焦慮藥主要是苯二氮卓類藥物。苯二氮卓類受體的中樞作用主要與增強γ-氨基丁酸能神經功能有關，γ-氨基丁酸是重要的中樞抑制性遞質，與受體結合後使突觸後膜對氯離子的通透性增強而致超極化。苯二氮卓類藥物與其受體結合後，可改變調控蛋白的構型，解除了γ-氨基丁酸受體的抑制，呈現中樞抑制作用。
苯二氮卓類藥物的差異主要是半衰期（t1/2）的長短和鎮靜作用的強弱。一般可分為長效製劑如地西泮、氯硝西泮、氟西泮等，中效製劑如阿普唑侖、勞拉西泮等，短效製劑如三唑侖、咪達唑侖等。t1/2較短的藥物多用於入睡困難，t1/2較長的藥物適合焦慮、激惹和睡眠的維持治療。苯二氮卓類藥物的常見不良反應有思睡、頭暈、共濟失調、記憶障礙、呼吸抑制、耐藥、成癮、撤藥綜合徵等。苯二氮卓類藥能增強乙醇和抗精神病藥的鎮靜作用，突然停藥可致抽搐，使用時應加以注意。t1/2較短的藥物出現記憶障礙、撤藥綜合徵較多，t1/2較長的藥物出現思睡、運動損害等副作用較重。
治療老年性痴呆的抗抑鬱藥有哪些 (作用機理治療原則常用藥物注意事項)
抑鬱是痴呆病人的常見表現，有效的抗抑鬱治療還能改善認知功能和病人的生活質量。伴抑鬱的痴呆病人即使不符合抑鬱症診斷標準也應考慮藥物治療。各種抗抑鬱藥的療效差異不大，有效率多在70%～80%之間，但不良反應差別很大。
三環和四環類抗抑鬱藥通常有明顯的抗膽鹼能和心血管系統不良反應，包括視物模糊、口乾、心悸、尿瀦留、麻痺性腸梗阻、加重或誘發老年病人的閉角性青光眼、直立性低血壓、心臟傳導阻滯等。老年性痴呆病人應慎用。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的不良反應比三環和四環類抗抑鬱藥要少的多，而且服用方便，每天只需1次，藥物用量也比較安全，比較適合老年病人使用。這類藥的不良反應主要有噁心、嘔吐、腹瀉、激越、失眠、靜坐不能、震顫、性功能障礙和體重減輕等。各種SSRIs引起的上述不良反應的嚴重程度和頻率可有不同，如帕羅西汀、氟伏沙明具有一定的鎮靜作用，可在一定程度上改善睡眠。氟西汀引起失眠、激越的可能性較大，適合用於伴有淡漠、思睡的病人。SSRIs的有效治療劑量分別為：氟西汀20mg/d，帕羅西汀10～20mg/d，舍曲林25～50mg/d，氟伏沙明25～50mg/d，西酞普蘭10～20mg/d，少數療效欠佳者，劑量可適當增加。使用SSRIs時還應考慮他們對肝臟P450酶的影響，因為老年病人常共患有多種軀體疾病，需要同時使用其他治療軀體病的藥物。相對而言，舍曲林和西酞普蘭對肝臟P450酶的影響較小，安全性要好些[13]。
抗抑鬱藥文法拉辛和米氮平是5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，其作用機制與三環類抗抑鬱藥有相似之處，但抗膽鹼能及心血管系統的不良反應小，耐受性也比較好，起效比SSRIs要快些，可酌情選用，不過用於老年人的臨床研究還比較少。
可逆性、選擇性單胺氧化酶A抑制劑如嗎氯貝胺對老年非典型抑鬱或難治性抑鬱可能有效，通過提高中樞神經系統內去甲腎上腺素，多巴胺、5-羥色胺的水平，從而發揮抗抑鬱作用。嗎氯貝胺對抑鬱症急性期的療效與三環類藥物(TCAs)和5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)相當，但是嗎氯貝胺發揮療效的時間較快，在兩週即可產生明顯的療效，短於SSRIs類和TCAs。嗎氯貝胺對抑鬱症有長期的療效，對難治性抑鬱症的治療至少需持續6～12個月。
治療老年性痴呆的抗偏執藥有哪些 (作用機理治療原則常用藥物注意事項)
痴呆病人由於腦器質性病變和軀體衰老，代謝和排洩能力的衰退，容易發生藥物蓄積，對抗精神病藥的耐受性較差，故治療劑量通常只需1/3～1/2的青壯年劑量。用最小的劑量達最大療效和根據副作用譜選擇最適合於所治療病人的藥物是用藥的基本原則。
傳統抗精神病藥氟哌啶醇、奮乃靜、舒必利的作用機制為阻斷邊緣系統和紋狀體的多巴胺D2受體，成為抗精神病藥作用基礎，但紋狀體多巴胺功能的減弱可導致錐體外系反應，包括遲發性運動障礙。此類藥物因心血管系統不良反應、抗膽鹼能不良反應和錐體外系反應相對較重，目前臨床應用減少。氟哌啶醇的起始劑量為1～2mg/d，奮乃靜的起始劑量為2mg/d，舒必利的起始劑量為100～200mg/d。
非典型抗精神病藥與多巴胺D2受體的親和力相對較低，而與其他神經受體5-羥色胺2α亞型(5-HT2α)受體的親和力相對較高。此外，此類藥物作用還具有一定程度的解剖學區域性，能改變邊緣系統和額葉皮質的神經化學活動，而對紋狀體的作用非常小。非典型抗精神病藥的安全性好，且產生錐體外系反應的危險性較小，極少有導致遲發性運動障礙的傾向。利培酮、氯氮平、奧氮平和喹硫平的起始劑量分別為0.5～1mg/d、12.5～25mg/d 、2.5～5mg/d和12.5～25mg/d,可根據病情緩慢增加劑量。藥物應用劑量比較小，每日服用1次即可，劑量大時可分次服用。利培酮具有許多高效抗精神病藥的特點，此藥的錐外反應比較少，低劑量時更少（0.5-2mg/d）。氯氮平極少引起錐體外系副作用，但易引起過度鎮靜、體位性低血壓和抽搐。目前研究表明，老年人對氯氮平耐受性差，有較高的致粒細胞減少症危險性。
注意用藥個體化，如對興奮型者應儘量選用鎮靜作用較強的藥，如氯丙嗪、氟哌啶醇；對淡漠退縮者應儘量選用振奮作用較強的藥，如奮乃靜、氟奮乃靜；對木僵型或緊張症狀群者應選用舒必利；對改善抑鬱症狀選用利培酮；對易出現較嚴重錐體外系反應者應選用氯氮平；對精神分裂症發作或惡化選用喹硫平。
抗精神病藥不宜與抗抑鬱藥、助眠藥合用，如伍用過量(或長期使用)，會產生過度鎮靜作用致死。服藥期間應禁酒。並注意抗精神病藥的不良反應，如有高熱、肌肉運動障礙、黃疸、肝功異常或病情轉急時，應及時複查。治療過程中宜密切檢測患者的血糖、血脂水平，非典型抗精神病藥可引起葡萄糖調節功能異常，包括誘發糖尿病、加重原有糖尿病和導致糖尿病酮體症酸中毒，其中以氯氮平和奧氮平居多。
治療老年性痴呆睡眠障礙的藥有哪些 (作用機理治療原則常用藥物注意事項)
痴呆患者睡眠障礙表現為入睡困難、晨間早醒、睡眠維持能力明顯下降、睡眠中頻繁出現覺醒、睡眠呈片段性。由於夜間的睡眠破壞，導致日間瞌睡或過度睡眠。患者睡眠紊亂特徵性表現為日落綜合徵，即多於傍晚或深夜出現神志恍惚或意識模糊、漫遊、焦急，不安、激惹與好鬥，嚴重者出現譫妄。睡眠紊亂一般見於痴呆發生後，日落綜合徵常見於痴呆後期，並可呈間歇性發作。
治療痴呆病人的睡眠障礙是為了減少或減輕失眠、易醒和夜間模糊的發生次數或程度，以增加病人的舒適，減輕家屬和照料者的麻煩。痴呆病人中睡眠障礙是常見的，但並不都需用藥物治療。如果失眠對病人和他人無明顯影響，則不必藥物治療，可允許病人白天睡覺和晚上醒來。藥品的選擇一般是根據除睡眠障礙外是否還存在其它症狀而定，例如：如果病人同時有精神病性症狀和睡眠障礙，一般在睡前給予抗精神病藥如使用小劑量利培酮、奧氮平、奎硫平等，以控制激越、攻擊行為等精神症狀，但不能長期應用；如果抑鬱和睡眠障礙並存，可在睡前給予具有鎮靜作用的抗抑鬱藥；當焦慮症狀突出時可選用苯二氮卓類如勞拉西泮。痴呆相關性睡眠障礙患者的治療應當儘量避免使用長效苯二氮卓類藥物，否則可能加重精神錯亂與認知功能障礙。
褪黑素對於治療痴呆相關性睡眠障礙患者的睡眠節律失調療效良好。每日睡前2h服用普通釋放型或控釋型褪黑素1mg能夠有效地改善痴呆相關性睡眠障礙患者的睡眠主訴，表現為睡眠潛伏期縮短、睡眠中覺醒次數減少、睡眠效率與睡眠質量提高。
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