對於Ⅰ期及部分Ⅱ期乳腺癌患者,採用保留乳房的手術,術後給予放、化療;對於Ⅲ期乳腺癌患者先予以新輔助化療,然後再行手術治療,療效更佳。唐山工人醫院腺體外科潘薈丞山東省千佛山醫院兩腺外科張梅
乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤,在全世界範圍內,乳腺癌的發病率正逐年上升。美國流行病學資料顯示乳腺癌的死亡率卻是逐年下降,這與加強普查,明顯提高了早期乳腺癌的發現率和系統性的輔助治療有很大關係。
四十多年前,Fisher等就提出乳腺癌是一種全身性疾病醫學教育網蒐集整理。研究表明約1%~5%乳腺癌患者在就診時即發現已有轉移性病變。乳腺癌早期就可能有全身性微小轉移,絕大部分患者都需要接受全身性內科治療。當前這種治療模式已被廣泛接受,保乳術後加輔助系統治療已經被大量採用於早期乳腺癌。
乳腺癌臨床化療方案的發展經歷了單藥化療、聯合化療的歷程。一線治療藥物由環磷醯胺(CTX)、5-氟脲嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤等,發展到八十年代使用蒽環類藥物(阿黴素,ADM和表阿黴素,EPI)。九十年代使用紫杉醇類藥物(泰素、泰素帝),使乳腺癌的預後有了明顯改善。新近開發的一些新的抗腫瘤藥物包括吉西他濱(健擇,GEM)、卡培他濱(希羅達,Xeloda)等使晚期乳腺癌病人有了有效的補救治療措施。
常用的化療藥物有:CTX、ADM、Epi-ADM、MTX、5-FU、Xeloda,Paclitaxel、Docetaxel、Gemcitabine等。
一、輔助性化療
系統性的輔助治療已被廣泛接受,因為多數人認為減小腫瘤負荷對提高抗腫瘤治療療效有幫助。大多數研究已經證明了這個觀點。輔助性化療能夠有效地減少早期患者的複發率和死亡率,因此,輔助性化療已經成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分。
二、術後輔助性化療
術後輔助性化療可以減少乳腺癌患者的複發率和死亡率。II期以上的患者都應進行輔助化療。曾經認為乳腺癌腋下淋巴結陰性、原發灶小於1cm的患者無需行輔助化療,但是,約有25%的腋下淋巴結陰性的患者日後發生復發或轉移,因此現在認為既使早期的患者也可進行輔助化療。對於原發腫瘤<1cm,同時淋巴結陰性,輔助化療應該個體化。有些腫瘤小、淋巴結陰性、組織學型別較好的乳腺癌,回顧性研究表明區域性治療可以獲得長期生存,因而不需要化療。但是對復發高危人群既使腋淋巴結陰性也應該進行輔助性化療。高危人群包括雌激素受體(ER)陰性、哺乳期或妊娠時所患乳腺癌、有明顯的家族傾向者、病理報告中血管或淋巴管內有癌栓形成或神經受累及/或35歲以內的患者。近年來隨著基因檢測的開展,一些基因表達狀態也成為判斷危險度的指標,如Cerb-B2、P53、MVD、PCNA等。
輔助化療的時機:術後應儘早開始化療,主要目的是希望有效控制或消滅微轉移灶。但術後化療的最適宜時間尚不能統一。術後化療開始的時間可能會受到病人一般狀況恢復情況、病變的組織學型別等因素的影響。一些專家認為輔助化療應該在術後2~4周內開始進行。Lohrisch等回顧分析2594例術後輔助化療的乳腺癌病人,結果表明在12周以內化療,早晚開始都沒有有意義的差異,但術後超過12周開始輔助化療,區域性複發率高,總生存率較差。因此認為術後12周以內應該開始化療。治療週期一般為6週期。增加化療週期並不提高治療效果,而會增加化療毒性。
主要化療方案有CMF(CTX+MTX+5-FU)、CAF(CTX+ADM+5-FU)、CEF(CTX+Epi-ADM+5-FU)、TA(Taxcol+ADM/Epi-ADM)、AC-T、AC-T(劑量密度法)、TAC等。
三、新輔助化療
新輔助化療的意義在於縮小原發腫瘤,增加保乳手術的成功率;減少腋淋巴結陽性個數;抑制腫瘤細胞的活性,以減少遠處轉移。同時還可以發現腫瘤對藥物的敏感性。對新輔助化療的方案有許多研究可供參考。對術後輔助化療可用的方案,都可用於新輔助化療。
2004年Buzdar報告了先用紫杉醇每3週一次共4週期,接著給予氟脲嘧啶+表阿黴素+環磷醯胺4個週期的新輔助化療和內分泌治療聯合化療研究,研究尚未結束就肯定了內分泌加化療的方案,因此終止了單獨化療作為新輔助治療的試驗。他們認為,對Her2/neu陽性的病人,新輔助治療應該加內分泌藥物。
Evans等對比研究了AC(阿黴素和環磷醯胺)和AD(阿黴素和多西紫杉醇)方案作為原發病灶較大或不能手術的乳腺癌的新輔助化療的療效。從臨床有效率、病理完全緩解率、保乳率和手術後淋巴結陰性率均無有意義的差異。
Steger等研究阿黴素加多西紫杉醇結合G-CSF作為可手術乳腺癌的新輔助化療不同週期的療效。連續3個週期和連續6個週期比較,在病理完全緩解率和手術後淋巴結陰性率方面後者均好於前者,保乳率沒有差異。
四、劑量強度的問題
理論上劑量強度的大小與療效和遠期結果相關。一般而言,劑量強度大可以提高化療的療效。但對於大多數抗腫瘤藥物來講,殺滅腫瘤的劑量與正常組織中毒劑量相差甚微。同時,高劑量化療對人體免疫功能損害非常大,經過高劑量強度化療的患者完全恢復免疫功能需要很長的時間。化療的一般反應,如噁心、嘔吐、骨髓抑制由於5-HT3拮抗劑、粒細胞集落刺激因子等造血因子及造血幹細胞移植的臨床應用獲得了比較滿意的解決。而化療造成的臟器損害及機體功能不良在高劑量強度化療中是較難恢復的,處理這些問題較之骨髓抑制更加困難。
臨床上要考慮施用高劑量強度化療時,除了考慮腫瘤對化療的敏感性、內臟功能狀況、患者體能狀況外,還要考慮制約高劑量強度化療其他因素,如患者化療後免疫功能恢復情況,內臟功能和體能狀況的恢復情況。
2004年Mobus等報告了增加化療強度對腋窩淋巴結4個或4個以上陽性的可手術乳腺癌病人的療效。結果顯示,與標準治療劑量方案相比,儘管結合了粒細胞集落刺激因子或/和促紅細胞生成素,還是顯示骨髓抑制增加。病人的無病生存率增加,但沒有顯示總生存率的增加。而早些時候Citron和他的同事們的研究顯示加強劑量強度會比標準治療劑量方案增加療效,但是也增加化療的毒性反應。近年的研究表明,使用幹細胞移植技術的高劑量化療仍然不能提高乳腺癌的療效。目前還沒有確切證據顯示增加化療劑量強度比常規劑量的聯合化療方案更加有效。
五、化療新方案介紹
AC-T或AC-D:阿黴素60mg/M2IVD1q21d×4,
環磷醯胺600mg/M2IVD1q21d×4,
4週期後接著泰素175mg/M2或泰素帝75mg/M2IV3hD1q21d×4
研究發現,用AC方案,加大ADM劑量並不增加生存期。用AC-T序貫可以減少複發率和死亡率。ER陰性的病人得益較大,而ER陽性的病人後4個週期泰素的作用被三苯氧胺所淹沒。所以,對ER陰性、經濟條件較好的病人AC-T是一個很好的選擇。加泰素帝的方案可以增加臨床和病理緩解率,生存期的結果尚有待進一步觀察。
AC-T劑量密度法:阿黴素60mg/M2IVD1q14d×4,
環磷醯胺600mg/M2IVD1q14d×4,
4週期後接著泰素175mg/M2IV3hD1q14d×4
療程中使用G-CSF支援。
發表在2003年JClinOncil的一項研究結果顯示增加給藥強度的高劑量化療,既使採用骨髓或外周血幹細胞移植技術都不能提高乳腺癌的療效。增加劑量密度可以增加療效,而使用G-CSF支援可以降低增加劑量密度造成的毒副反應。
TAC:泰素帝75mg/M2IVD1q21d×6,
阿黴素50mg/M2IVD1q21d×6
環磷醯胺500mg/M2IVD1q21d×6
國際乳腺癌研究組的研究中證實,TAC方案比標準的FAC方案有明顯優勢。無病生存率、複發率均顯示出優越性。不管ER狀態陰性或陽性,TAC方案均比FAC方案更好。但III~IV度下降在TAC方案更重。建議TAC中泰素帝用每週給藥法(30~35mg/M2IV,D1,8)可減少骨髓抑制。其他非血液學毒性FAC高於TAC。因此,TAC方案是近年來新出現的對淋巴結陽性乳腺癌術後輔助化療的較好的化療方案。
PA:泰素175mg/M2IVD1q21d×6
阿黴素60mg/M2IVD1q21d×6
DA:泰素帝75mg/M2IVD1q21d×6或35mg/M2IVD1,8,15q28d×6
阿黴素50mg/M2IVD1q21d×6或q28d×6
DA和PA一樣,在乳腺癌有較好的療效,有效率可高達74%~81%。對有不良預後因素的病人是一個非常好的選擇。由於有較高的骨髓抑制發生,建議泰素帝採用周劑量方法,只是化療時間稍有延長。
Xeloda:希羅達1275mg/M2?d,PO,Bid,D1~14,q21d,一直持續到疾病進展。
對晚期、轉移性乳腺癌病人的研究中,觀察到了希羅達單藥的療效。研究病人中100%接受過泰素,91%的接受過蒽環類藥物,單藥使用希羅達有效率可達20%,穩定率43%。對泰素和蒽環類藥物抗拒的有效率也是29%。對晚期病人選擇聯合化療方案有困難的是一個很好的姑息化療藥物。它的副作用都是可以處理的,不顯著影響病人的生活質量。
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