原發性肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是消化系常見惡性腫瘤，具有發病率高、複發率高、預後差的特點，5年生存率極低．HCC早期不論通過肝切除術、肝移植術或介入治療等，5年生存率均可達到50％左右，但臨床中多數患者確診時已達晚期，且多伴有乙肝、肝硬化，具有外科手術指證者不足25％，目前，採用以介入為主的非手術綜合治療HCC取得很大進展，其療效已為臨床所公認，現就HCC介入治療的現狀和進展作一綜述。
1、血管內介入治療
1.1經導管肝動脈化療栓塞術經導管肝動脈化療栓塞術（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）是目前中晚期HCC治療的主要方法，原理是通過栓塞腫瘤供血動脈使腫瘤缺血壞死、縮小，有助於二期切除：同時抗腫瘤藥物可在腫瘤區域性緩慢釋放發揮化療作用，但起主要作用的是栓塞，此外，對於小肝癌的療效亦肯定，可與外科切除相媲美，主要適應證：外科無法根治性切除且肝功能尚好，無門脈主幹癌栓；腫瘤體積不超過全肝70％；擬二期切除者；外科術後預防性治療等，無嚴重肝腎功能障礙者一般均可耐受，TACE不足之處為腫瘤易復發、轉移，常需多次治療，即使完全徹底的栓塞亦不能保證腫瘤完全滅活，殘瘤細胞在特定機制調控下可逐漸適應乏氧微環境，血管內皮生長因子高表達，致侵襲轉移能力提高，所以控制腫瘤復發與轉移是目前HCC研究的焦點。
近年超微導管技術應用實現了肝段或亞肝段栓塞，進一步提高了療效，日本學者分析了8510例無法手術切除的HCC患者接受TACE治療，中位生存期為34mo，1、3、5和7年的生存率分別為82％、47％、26％和16％；Varela等報道經TACE治療的患者，1、2年的生存率分別是92.5％、88.9％，即使伴門脈癌栓者經TACE治療也可使平均生存時間延長至9.5mo，1年生存率達25％。
1.2熱化療栓塞介入術中經導管以溫熱化療藥、碘化油乳劑進行化療栓塞，稱熱化療栓塞，其原理是基於細胞的熱敏感差異，正常細胞加熱到45℃以上開始死亡，而腫瘤細胞一般只耐受40℃-43℃的溫度，溫熱使細胞膜通透性增強，促進化療藥進入細胞內並在細胞內移行，同時提高癌組織中活性氧含量，殺傷各期癌細胞：亦能快速增加血液中T淋巴細胞及NK細胞的數量，對控制腫瘤轉移起積極作用，影響其療效的因素主要有熱化療時間、溫度、灌注液總量及流速、熱療的連續性等，實驗證明，科學的灌注液溫度為（47.55±0.44）℃，並維持灌注10min，以達到最大殺傷作用；短期有效率和1年生存率分別達到79.2％和50.0％．適應證選擇：直徑＜3cm原發與轉移性單發腫瘤或病灶個數＜3個：直徑在3-8cm，病灶數目3個以下者，有大量腹水，重度黃疸和肝功能衰竭者、嚴重凝血功能障礙者為禁忌，另有學者對門脈栓塞（portalveinembolism，PVE）及肝動脈-門脈聯合栓塞術進行了研究，相關研究證實，PVE已廣泛用於肝切除術前，療效肯定；但由於部分HCC病變廣泛，即使PVE後殘肝仍不能充分代償功能需要，此時TACE為配合治療首選方法。
2、非血管介入治療
主要指經皮穿刺區域性消融治療，即消融針經經皮肝穿刺途徑至腫瘤靶區，利用化學和（或）物理方法對瘤床進行毀損，主要包括以下內容。
2.1化學消融術
2.1.1經皮瘤內無水乙醇注射：屬化學消融，治療機制為無水乙醇的蛋白凝固作用和繼發微血管栓塞，因瘤灶內阻力低於周圍肝組織，無水乙醇可在瘤灶內良好擴散，發揮治療作用，具有費用低廉、安全、併發症少等優點，可實施於肝區任何部位，對瘤徑＜2cm的腫瘤有效率可達90％-100％，等同根治性切除，對於瘤徑＜3cm以及腫瘤數目≤3的患者，經皮瘤內無水乙醇注射（percutaneousethanolinjection，PEI）後5年生存率可達64.7％，但缺點是對於較大腫瘤往往難以達到徹底滅活，需多次注射；乙醇流向不易控制，易損害門脈、膽管等結構，腫瘤大小、有無分隔、劑量及穿刺準確性等都是影響療效的因素，新型消融針的問世提高了PEI療效，其由18G注射針杆和3支可伸縮子針組成，每支子針上有4個注射孔，穿刺進入腫瘤後從母針先端展開傘狀子針，乙醇從12個注射孔同時噴射，使彌散範圍擴充套件到直徑為5cm的腫瘤，但仍需反覆治療。
無論注射無水乙醇抑或醋酸均可造成組織即刻壞死，從而在注射針周圍形成一蛋白壞死膜，限制了藥物彌散而難以均勻分佈於瘤內，冰醋酸雖彌散性好，但可穿透包膜引起周圍組織的損傷，應慎用。法國一項單中心試驗表明，熒光CT引導下經皮注射醋酸治療小肝癌近期療效較好，風險小，並可用於有腹水及嚴重凝血功能障礙者，但因HCC的高複發率和病灶多點起源的特點，限制了該技術的臨床應用。目前醋酸消融在國內已淘汰，國外也僅日本少數國家應用．PEI和TACE比較，各具特點：TACE很難一次性滅活腫瘤，複發率、轉移率較高，反覆TACE亦可加重肝功損害，而PEI對正常肝功能無損害，對碘油缺失區治療有效，但因無水乙醇在腫瘤內彌散程度有限，不適宜大肝癌的治療，TACE與PEI聯合應用，可取長補短，較單一治療生存率均有顯著性提高。
2.2物理消融
2.2.1經皮射頻消融治療：
經皮射頻消融治療為腫瘤微創熱療新技術，經皮射頻消融治療（radiofrequencyablation，RFA）治療HCC療效已得到臨床肯定，射頻電流經電極針使靶組織產生正負離子，其在射頻電場中高速振動、升溫，使區域性組織發生變性、壞死，研究表明，RFA可以抑制腫瘤的血管生成，減少腫瘤血供，限制腫瘤生長，故在腫瘤血管生成階段來阻斷腫瘤進展是RFA的治療機制之一，此外，RFA通過誘導高溫凝固壞死區周邊細胞凋亡可擴大消融範圍，為RFA另一重要治療機制。
如何使一次治療能夠儘可能多的使腫瘤壞死、擴大消融範圍等一直是研究的核心問題，近年RFA取得的主要進展是：多叉電極針及集束電極針、帶冷卻裝置電極針的臨床應用，減少了組織碳化，提高了療效，張耀軍等報道RFA治療803例肝臟惡性腫瘤（其中HCC672例、肝轉移瘤131例），完全消融率達92.5％，術後1、2、3、4及5年累積生存率分別為95.1％、85.6％、75.7％、60.7％、47.5％．鑑於RFA與PEI的適應證類似，Seror等比較了二者療效，其2年總生存率分別為91.2％、70.8％，有顯著性差異，提示RFA療效優於PEI，與Doros報道一致，對單發、直徑≤5cm或腫瘤數目1-3個且直徑≤3cm的小肝癌RFA總體療效優於PEI，小肝癌、不能手術或術後復發的肝癌及肝轉移癌均為RFA治療指徵，對小肝癌的療效可等同外科手術，3年生存率明顯高於3-5cm大小的腫瘤（61.46％vs38.71％）；當瘤徑＞5cm時，3年生存率僅為27.62％，Shibata等亦通過對照研究發現TACE聯合RFA治療小肝癌較單一RFA療效無差異，認為無需聯合治療。
對於鄰近胃腸道或位於膈頂、有巨大血管包繞等特殊部位的HCC病灶，RFA技術操作風險較大，此時PEI可作為候選治療方法；其聯合TACE或RFA治療HCC，療效較滿意。雖有報道RFA可引起0.5％-2.8％針道種植發生率，但針道消融可基本避免該併發症，對嚴重肝功能障礙、大量腹水、凝血功能障礙者、瀰漫性肝癌、妊娠及安裝心臟起搏器的患者，應視為RFA禁忌，作為治療HCC的新技術，RFA尚缺乏大樣本、前瞻性對照研究及長期的隨訪研究，如何提高RFA療效一直是臨床面臨的主要問題，目前已公認將多種微創治療手段相結合、序貫聯合應用以及聯合生物治療的綜合治療。
2.2.2經皮微波消融治療：
經皮微波消融治療（percutaneousmicrowavecoagulationtherapy，PMCT）通過多針組合等方法顯著提高了一次性腫瘤滅活的體積，在HCC非手術治療中的作用日益突出，其原理類似於RFA，使腫瘤組織溫度升高、變性、凝固壞死，具有升溫效率高、有效凝固區大、適形調控性強、壞死徹底及對正常肝組織損傷小等優點，完全消融率可達91.9％，Shibata等比較了PMCT與RFA對HCC的療效，認為完全消融率和腫瘤殘存率無顯著差異，但射頻組治療次數明顯少於微波組，而治療時間顯著長於微波組，呂明德等也分別比較了兩種方法消融率、不良反應、併發症及生存率，亦無明顯差異，可見RFA、PMCT_者療效基本相同，近期療效同手術切除。其適應證和RFA類似，不同之處在於PMCT可適用於帶有心臟起搏器的HCC患者，由於微波消融在日本、中國應用較多，彼此採用裝置不同，研究結果也有差異。2005年美國肝病學會將RFA、PEI列入肝癌治療指南。
2.2.3高強度聚焦超聲：
高強度聚焦超聲（highintensityfocusedultrasound，HIFU）的臨床應用始於治療前列腺增生肥大，1997年底我國將這一自主智慧財產權技術率先用於腫瘤臨床治療，並使我國在該領域中的研究水平處於國際領先地位。其作用機制是利用超聲的可視性、組織穿透性和聚焦性等物理特徵，通過其加熱效應、空化效應和機械效應，從體外定位，直接破壞體內深部腫瘤組織，使區域性腫瘤組織溫度驟升（達65℃以上），細胞內蛋白質迅速凝固，引起腫瘤細胞不可逆性死亡，隨機對照及長期隨訪研究表明，對於巨塊型HCC，HIFU聯合TACE治療療效明顯強於TACE組，無嚴重併發症發生，技術安全，雖然HIFU可對深部腫瘤進行治療，但治療耗時，且對於邊緣不規則的腫塊，因呼吸運動影響，治療時可能會產生“脫靶”現象，影響療效。
另有經皮穿刺鐳射消融術，其療效與輸出功率和作用時間有關：與其他熱消融療法相比，組織凝固範圍較小，對於較大腫瘤消融耗時太長，又因其他熱消融方法的普及，已被臨床逐漸淘汰。
2.3冷消融
主要是氬氦刀冷凍消融術（argonheliumsystemcryo-ablation，AHSCA）：1850年Arnott曾報道應用冰凍鹽溶液（約-18℃～-24℃）作為冷媒區域性治療進展期乳腺癌、宮頸癌，發現腫瘤縮小，疼痛減輕，開創了冷凍治療腫瘤的先河。其原理是通過細胞損傷和血管損傷兩個機制產生腫瘤壞死效應，細胞損傷主要由凍，融迴圈的有害作用即時產生，累進的微迴圈衰竭造成血管損傷、血流停滯，引起組織壞死；具有精確定位、準確控溫、適時監測等優點，開闢了HCC治療新領域，此外，AHSCA可激發機體抗腫瘤免疫功能：術後腫瘤大分子抗原成分明顯減少，小分子蛋白抗原和巨噬細胞增加，INF和PGE，活性增強，馬志剛等研究表明治療後腫塊縮小或形成空洞者佔81.2％，AFP轉陰率66.7％，術後6mo生存率達76.9％，在冷消融中冰球覆蓋範圍要求超過影像學顯示的腫瘤邊緣1cm以上，以保證腫瘤完全滅活，這是預防復發、提高療效的關鍵，冷凍消融療效肯定，可短期內減輕瘤負荷，生存率可與外科相媲美，但臨床亟需遠期隨訪研究以充分評價療效。
影響AHSCA療效的因素包括靶組織損傷溫度和冷凍-復溫速率、消融次數、組織物性引數及冷刀半徑等，組織物性引數（如血液灌注率、代謝率等）不同，形成冰球直徑不同，血液灌注率、代謝率越高，相同條件下形成的冰球尺寸越小，有效治療半徑就越小，所以在實施AHSCA時應充分考慮不同組織間冷凍及復溫特性的差別、腫瘤的大小和位置，使治療方案個體化以確保療效。
關於各種消融術的併發症和安全性評價，總體認識是一致的，即併發症和致死率均較低，多中心研究表明物理消融致死率約為0.1％-0.5％，嚴重併發症和輕微併發症的發生率分別為2.2％-3.1％和5％-8.9％，化學消融的併發症亦較少，除極少人對酒精過敏外，多數耐受性良好，總之，消融治療HCC是比較安全的。
3、靶向治療
隨著基礎醫學研究的不斷進步，HCC的介入治療逐漸由臨床研究深入到基礎研究，新一代分子靶向藥物已應用於臨床並與介入放射學相結合，取得較好的療效，應用前景廣闊，分子靶向治療以改變腫瘤細胞特性為作用靶點，在發揮更強的抗腫瘤活性的同時減少對正常細胞的不良反應，根據藥物的作用靶點和性質，主要將分子靶向藥物分為以下幾類：小分子表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑、抗EGFR單抗、抗HER-2單抗、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑、血管內皮生長因子受體抑制劑、抗CD20的單抗、IGFR-1激酶抑制劑、泛素一蛋白酶體抑制劑等，雖然靶向治療藥物種類較多，但目前用於治療HCC的藥物仍以索拉非尼，利卡汀（131I標記美妥昔單抗）等藥物較具代表性。
3.1介入性靶向治療
131I美妥昔單抗（利卡汀）是一種用於導向放射治療HCC的131I標記的新型單抗，抗體的靶抗原Hab18G/CD147是HCC特異性抗原，在腫瘤侵襲和轉移中起到重要作用，單抗與靶抗原特異性結合可降低癌細胞轉移與復發通道的訊號傳導，不但可以將放射性131I帶到腫瘤細胞，實現對腫瘤細胞的直接照射作用，其本身還可以通過抗體依賴的細胞毒性作用殺傷腫瘤細胞，同時阻斷其效應細胞分泌基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP），以防止癌細胞進一步擴散，達到雙重的治療作用，利卡汀治療HCC的臨床試驗及初步臨床應用已表明療效肯定，安全、可行，對各種型別血供的肝癌均有一定的瘤體縮小率，近年，作為新的治療策略經動脈注入放射性微球體和微粒技術初露端倪。
3.2全身性靶向治療
索拉非尼是第一個上市、唯一由FDA批准用於治療HCC的多靶點、多激酶抑制劑，也是第一個被證明通過抑制腫瘤復發和轉移延長生存期的治療方法，與安慰劑比較，可延長中位生存期（10.7movs6.5mo）和疾病進展時間（5.5movs2.8mo），耐受性較好，索拉非尼加阿黴素的Ⅰ期、Ⅱ期試驗也證實了聯合治療的有效性，與阿黴素相比有延長疾病進展時間的趨勢，未來需重點研究和解決的關鍵問題是如何將索拉非尼與傳統手術、TACE和其他分子靶向治療藥物聯合起來，最大程度提高療效，研究表明，索拉非尼聯合介入（TACE、RFA等）治療晚期肝細胞癌，腫瘤反應率增加，延長疾病進展時間，患者臨床獲益明顯，為抑制肝癌不同的生長、侵襲途徑，其他分子靶向藥物正處於研製與臨床實驗階段，有較好的臨床前景。
3.3基因治療他是指通過在特定靶細胞中表達本來不表達的基因，或採用特定的方式關閉、抑制異常表達的基因，達到治療疾病的目的，為腫瘤治療的熱點，主要方法有：自殺基因治療、匯入抑癌基因（如p53）或反義基因（如ras，mys等）治療、免疫因子基因治療（如IL-2、GM-CSF、IFN等）及RNA干擾技術，目前，臨床中超選擇性經肝動脈匯入P53治療HCC報道較多，初步療效肯定。
此外，部分中醫藥有助於提高HCC的臨床療效，特別是配合微創介入、放療，化療等方法，可改善患者臨床症狀、減輕不良反應、延長生存期等，值得借鑑。
結論
目前治療HCC較成熟的介入技術較多，各具優勢，TACE聯合其他介入治療方法行序貫、綜合治療被公認可提高療效，但臨床實踐中很多具體技術路線欠規範，還需要更多的隨機對照研究，做到治療方案的規範化、個體化的統一，以獲得較好的預後，可以深信：隨著HCC基礎研究的不斷深入、介入診療技術的不斷進步，介入放射學與分子生物學相結合擁有良好的發展前景，必將使HCC的治療進入一個嶄新時代。
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