非ST 段抬高型急性冠脈綜合徵( NSTEACS )包括不穩定型心絞痛( UAP )及非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，以往稱後者為非Q 波型心肌梗塞 (NQMI)。是由不穩定性動脈粥樣硬化斑塊引起的梗塞相關動脈的不完全閉塞性血栓，是以血小板為主的“白血栓”形成，不同於 ST 段抬高型的急性冠脈綜合徵的冠脈內閉塞性的“紅血栓”。因此 NSTEACS 的治療策略與 STEACS 有很大差異。
1、非 ST 段抬高的急性冠脈綜合徵的危險分層
1.1 危險分層模式
隨著早期危險因素分級的不同，非 ST 段抬高型急性冠脈綜合徵( UA/ NSTEMI )臨床表現、治療方法及預後也不盡相同。早期準確地對病人進行危險分層，有助於選擇最適合的治療方法，從而改善預後。 TIMI 危險積分是在 TIMI 11B 試驗中產生的。它的七個預測因子是：
(1) 年齡≥ 65 歲;
(2) 至少存在三個冠心病危險因素 ( 家族史，糖尿病，高血壓，高膽固醇血癥，吸菸 ) ;
(3) 冠脈狹窄顯著 ( 已知冠脈狹窄≥ 50 ％ ) ;
(4)ST 段壓低;
(5) 嚴重心絞痛症狀 (24 小時心絞痛≥ 2 次 ) ;
(6)7 天內應用過阿司匹林;
(7) 心肌酶升高 (CK-MB 和/或心肌特異性肌鈣蛋白 ) 。
出現上述每一個危險因素則積 1 分， TIMI 危險積分簡單，實用，已被前瞻性證實，其缺點是冠脈狹窄程度不易在就診時確定。 TIMI 積分越高病人發生心血管事件的危險性越大。 TIMI 積分 0 ～ 1 分的病人發生心血管事件的危險性為 4.7 ％ ;而當 TIMI 積分為 6 ～ 7 分時發生心血管事件的危險性上升至 40.9 ％ 。
除 TIMI 危險積分外，早期的危險分層模式有 RUSH 模式， AHCPR 模式， 2000 年發表的 PURSUIT 試驗分析出一系列 NSTEACS 的危險預測因子。 2002 年 ACC/AHA 根據已有的臨床試驗證實的危險因素制定了 NSTEACS 危險分層指南。這些危險分層模式對於 NSTEACS 的治療都具有指導意義。
1.2 危險分層指標
心肌特異性肌鈣蛋白是急診就診的胸痛病人危險分層的重要根據。已證實肌鈣蛋白 T 升高的非 ST 段抬高的急性冠脈綜合徵患者發生再次心肌梗塞及猝死的比率較高。
最近研究表明，伴肌鈣蛋白 T 升高的 NSTEACS 患者應用血小板膜糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑及低分子肝素治療的效果優於 肌鈣蛋白 T 陰性的 NSTEACS 患者。冠脈內鏡證實：冠脈內血栓存在是 NSTEACS 患者肌鈣蛋白 T 升高的獨立危險因素。因此肌鈣蛋白T升高是 NSTEACS 患者預後不良的重要指標。
Morono 等對比穩定型心絞痛( SAP )和 UAP 冠狀動脈粥樣斑塊標本後發現， UAP 患者斑塊中的巨噬細胞和淋巴細胞多，並且出於啟用狀態，提示 UAP 患者冠狀動脈粥樣斑塊的形成可能與炎症反應有關。有報道全身急性期反應炎症標記物的升高如：C 反應蛋白( C-RP)，纖維蛋白原水平等因子是急性冠脈綜合徵的獨立預測因子。
最近有研究表明 Brian natriuretic peptide(BNP) 在 NSTEACS 患者早期危險分層中起重要作用，血中 BNP 和 NT-proBNP 的水平與 NSTEACS 患者的病死率及充血性心力衰竭的發生有很強的相關性。
2、冠狀動脈血管成形術
對病人進行適當的危險分層後，即可制定適宜的治療方法，高危及中危患者主張早期侵入性治療，低危患者主張進行非侵入性的應激試驗。
2.1 早期介入治療
從 1989 年 10 月開始的第一個研究早期介入治療及保守治療效果的大型多中心、隨機對照試驗 TIMI Ⅲ B 表明：直接介入治療並不能降低不穩定型心絞痛 / 非 Q 波型心肌梗塞的死亡率和心肌梗塞的發生率。之後的 VANQWISH 及 MATE 試驗也未能發現早期介入治療的優越性。
但 FRISC Ⅱ ， TACTICS-TIMI 18 及 RITA3 ， ISAR-COOL 均顯示：早期介入治療優於保守治療。 RITA3 試驗共入選 1810 例非 ST 段抬高急性冠脈綜合徵病人，隨機分為早期介入治療組及保守治療組，兩組病人均使用依諾肝素。複合終點事件為死亡、 1 年內發生的非致死性心肌梗塞、 4 個月內復發心絞痛。
結果發現：在 4 個月內，早期介入組有 86 例( 9.6 ％)發生複合終點事件;而保守治療組有 133 ( 13.3 ％)發生複合終點事件( OR0.66 ， p=0.001 )。這種差異主要由於早期介入治療可使複發性心絞痛的發生率減少一半。一年之內死亡及心肌梗塞兩組的發生率分別為 68 ( 7.6％ )及 76 ( 8.3％ )( OR0.91,p=0.58) 。
因此在非 ST 段抬高急性冠脈綜合徵的治療中早期介入治療優於保守治療主要因為它可使複發性心絞痛的發生率顯著降低，又不增加死亡及心肌梗塞的發生率。
FRISC Ⅱ 試驗發現早期介入治療可提高發病一年內的健康相關生活質量。 TACTICS-TIMI 18 中，根據 TIMI 危險評分將 UA/NSTEMI 病人分為低危( 0 - 2 )、中危( 3 - 4 )、高危組( 5 - 7 )。
統計結果表明：早期介入治療的有效性與 TIMI 危險評分高度相關：早期介入治療在低危患者組並未顯示出明顯優越性，在中危和高危患者組早期冠脈介入+支架置人術同時靜脈應用血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑替羅非班及阿司匹林、肝素、β一 R 阻滯劑等藥物治療優於早期保守治療方案 ( 阿司匹林、肝素、β一 R 阻滯劑和替羅非班 ) 。因此入院時對病人正確的評估尤為重要，以指導最優治療方案的制定。
cTNT 升高的亞組分析表明，接受早期介入治療的病人第 6 個月心血管事件 ( 死亡、心肌梗死、因急性冠脈綜合徵再次住院 ) 發生率比未接受早期介入治療的病人下降 40 ％。 cTNT 正常的亞組病人早期介入治療無明顯得益。
因此對肌鈣蛋白升高的 NSTEACS 病人應及早介入治療，同時應用血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑和常規阿司匹林、肝素、β一 R 阻滯劑等藥物治療;對肌鈣蛋白不高的低危病人避免早期介入性治療。
2.2 藥物塗層支架新進展
目前冠狀動脈球囊擴張術及支架置入術已成為冠心病的重要治療方法，但術後 6 - 9 個月內部分病人復發，再狹窄率高達 10 - 40 ％。近年來藥物支架的廣泛應用使得術後支架內再狹窄率大幅降低(5％)，湧現出許多不同種類的藥物塗層支架。
雷帕黴素及其衍生物，紫杉酚及其衍生物，放線菌素 D 等藥物均可用於製作藥物塗層支架，許多大型臨床試驗從開始選擇簡單的冠狀動脈原發病變，到選擇長病變、小血管病變、支架內再狹窄及伴有糖尿病等的高危複雜病人，結果均表明：藥物支架可顯著降低支架內再狹窄的發生率。
FUTURE I 是一個評價依維莫司釋放支架安全性和可行性的單中心,單盲隨機試驗,其中 15 例患者置入裸支架, 27 例患者置入依維莫司包被支架，兩組在 30 天內均未發生主要心臟不良事件( MACE ); 6 個月後藥物支架組晚期管腔丟失為 0.10mm ，裸支架組為 0.83mm 。
FUTURE Ⅱ 是一項多中心隨機試驗，共入選 64 例病人， 6 個月後藥物支架組晚期管腔丟失為 0.12mm ，裸支架組為 0.85mm 。這些試驗均體現出藥物支架預防再狹窄的優越性。
3、NSTEACS 的藥物治療
Vikman S 等對比了 FINACS I 和 FINACS II 兩項試驗，它們在同樣的醫院進行，患者的入選標準、研究方法均相似，但由於 FINACS II 試驗中 NSTEACS 患者普遍使用了他汀類、 ACEI 、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑等藥物，以及血管成形術的廣泛使用(尤其在高危患者中)，使得高危患者住院期間及 6 個月內的生存率明顯提高。因此藥物治療與介入治療同等重要。
3.1 抗血小板藥物治療 NSTEACS
3.1.1 環氧酶抑制劑
阿司匹林是應用最廣泛的抗血小板藥物，其抗血小板的主要機制是抑制環氧酶，阻礙 AA 衍變為 TXA2 。環氧酶乙醯化失活後在血小板生存期不能得到補償，因此每日口服小劑量阿司匹林其抗血小板活性具有累積作用。 1983 - 1991 年發表的五項安慰劑對照和雙盲法總人數逾 3000 人的臨床研究，阿司匹林能顯著減少不穩定心絞痛患者 AMI 發生率和猝死率。
RISC 試驗報道，阿司匹林對不穩定型心絞痛的療效顯著優於肝素，兩藥並用優於阿司匹林單獨應用。在阿司匹林廣泛應用的今天，卻出現了一種阿司匹林“逃逸”現象，目前認為是阿司匹林抵抗的一種形式。
3.1.2 血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑
纖維蛋白及其他粘連蛋白通過 IIb / IIIa 受體將相鄰的血小板連線，因此血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑能有效抑制血小板聚集，降低各種缺血事件的發生率，減少 NSTEACS 患者的死亡率及心肌梗塞的發生率。替羅非班屬化學合成小分子模擬肽，可競爭性抑制以纖維蛋白原或 vWF 為中介的血小板聚集。
PRISM-PLUS 試驗證實：對於 TIMI 危險積分≥ 4 且未行 PCI 術的 NSTEACS 患者，替羅非班+肝素治療 NS TEACS 與單純應用肝素 30 內發生死亡、心肌梗塞、複發性缺血的比率分別為 (28.8％ vs 21.9％;OR0.69, p = 0.04);
對於 TIMI 危險積分≥ 4 且行 PCI 術的 NSTEACS 患者，替羅非班+肝素治療 NSTEACS 與單純應用肝素 30 內發生死亡、心肌梗塞、複發性缺血的比率分別為 (32.4％ vs 22.2％; OR 0.60, p = 0.06) 。在 TIMI 危險積分的低危患者中兩組的複合終點事件發生率無明顯差異。
阿昔單抗是一種血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 單克隆抗體，它與受體的親和力較高，對血小板的抑制作用不可逆，可劑量依賴性的抑制血小板聚集。有報道血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑 減少血栓性併發症的同時也會增加各器官出血的危險。
在 GUSTO IV-ACS 試驗中，共入選 7800例ACS患者，隨機分為 阿昔單抗組和安慰劑組。 1507 例患者 (19.3％) 在 7 天內發生出血事件， 98 例 (1.2％) 發生主要器官出血，其中 8例發生腦出血。 911 例 (11.7％) 患者發生複合出血。結果表明： 雖然 阿昔單抗可能會增加 NSTEACS 患者各器官出血的危險性，但大多數出血事件輕微，未產生嚴重後果。因此 阿昔單抗治療 NSTEACS是安全的。
3.1.3 血小板膜 ADP 受體抑制劑
目前臨床常用的血小板膜 ADP 受體抑制劑有噻氯匹定和氯吡格雷，均屬噻嗯並吡啶類化合物。氯吡格雷抑制血小板膜 ADP 受體的作用比噻氯匹定約強 30 倍，可降低血液纖維蛋白原水平和粘稠度，且具有抗凝作用。在 CURE 試驗中， 12562 例非 ST 段抬高急性冠脈綜合徵病人被隨機分為氯吡格雷+阿司匹林、安慰劑+阿司匹林組。
觀察終點事件為：心血管性死亡，心肌梗塞，中風。統計結果證實行經皮冠狀動脈介入治療術的病人中氯吡格雷+阿司匹林組可持久受益，兩組心臟終點事件的發生率分別為 9.6 ％， 13.2 ％， RR0.72 ;行冠狀動脈架橋術的病人中，氯吡格雷+阿司匹林組及安慰劑+阿司匹林組心臟終點事件的發生率分別為 14.5 ％， 16.2 ％， RR0.89 ;
行冠狀動脈架橋術前，兩組心臟終點事件的發生率分別為 2.9 ％， 4.7 ％， RR0.56 ;單純藥物治療的病人中，兩組心臟終點事件的發生率分別為 8.1 ％， 10.0 ％， RR0.80 。在整個實驗中，只有 1 ％的出血率，但均未危及生命。在行 CABG 術治療的病人中，氯吡格雷+阿司匹林組及安慰劑+阿司匹林組發生危及生命出血事件的百分率分別為 5.6 ％， 4.2 ％， RR1.30 。
因此 CURE 試驗證實：氯吡格雷雖然在一定程度上增加了出血的危險性，但可明顯降低心臟終點事件的發生率。所有行血管成形術( CABG or PCI )的病人早期並且長期使用氯吡格雷可獲益。即使是將行 CABG 術的病人，使用氯吡格雷的益處高於其出血危險性的危害。
3.2 凝血酶抑制劑
3.2.1 凝血酶間接抑制劑
低分子量肝素( LMWH )是凝血酶間接抑制劑，其抗 Ⅹ a因子的活性大於抗Ⅱa因子，因而抗血栓形成的作用優於肝素，而抗凝作用比肝素弱，因而臨床應用中併發出血少。 LMWH 皮下注射使用方便，作用時間長， 生物利用度高，無需監測凝血時間，也不會產生普通肝素引起的血小板減少症，用於治療 NSTEACS 優於普通肝素。
依諾肝素及那屈肝素均屬低分子量肝素， Okmen E 等人觀察了依諾肝素及那屈肝素分別與替羅非班聯用，治療高危不穩定型心絞痛患者共 68 例，結果表明：兩種低分子量肝素與替羅非班聯用治 療高危不穩定型心絞痛患者，主要終點事件的發生率相似。
Angiofrax 試驗有 7 個歐洲國家的 27 個研究中心參與，共入選 302 例 UA/NQMI 患者，在圍手術期間，首先給予靜脈注射 86 抗- XaIU/kg 的那屈肝素，隨後皮下注射那屈肝素 8 6 抗- XaIU/kg ，一日 2 次，並同時服用阿司匹林;在 PCI 期間，給予 UFH100IU/kg 。主要終點事件定義為治療過程中的出血事件，次要終點定義為 6 天治療期內的冠脈血栓事件發生率。
研究結果示：在 UA 或 NQMI 急性期，首先靜脈注射那屈肝素 86IU/kg ，在冠脈造影或 PCI 過程中則以 UFH 替代治療，術後每 12 小時 1 次皮下注射那屈肝素，末次注射那屈肝素和開始冠脈介入操作之間至少間隔 8 小時，無論冠脈造影后是否施行 PCI ，這種抗凝治療方案對於同時接受阿司匹林治療的患者是安全的。大部分出血事件為少量出血，且主要發生於穿刺部位，主要出血的發生率很低( 1.3 ％)。
NICE-3 研究將依諾肝素與替羅非班、阿昔單抗、依替非巴肽中的任何一種血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑聯用治療 NSTEACS 。主要終點事件為：與 CABG 無關的主要出血事件，死亡、心肌梗塞、 因再缺血需立即行血管成形術。 共有 671 例患者使用依諾肝素，其中 628 例使用了任意一種 IIb / IIIa 受體拮抗劑 ( 替羅非班 , n = 229; 依替非巴肽 , n = 272; 阿昔單抗 , n = 127) 。
根據住院期間及 30天內主要終點事件的發生率比較得出： 依諾肝素與血小板膜糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑聯用治療 NSTEACS 是安全的，治療中無需追加肝素。
3.2.2 凝血酶直接抑制劑
凝血酶直接抑制劑不僅對遊離的凝血酶有抑制作用，對與纖維蛋白結合的凝血酶也有抑制作用。水蛭素是凝血酶特異抑制劑，對凝血酶誘導的血小板聚集有抑制作用，對血小板功能無影響，不引起外周血液中血小板減少，適用於血小板數量減少又需要抗凝治療者。
重組水蛭素也是凝血酶特異抑制劑， OASIS-2 研究表明：在用阿司匹林的基礎上， lepirudin (重組水蛭素)對 NSTEACS 患者的療效優於肝素，兩組 7 天內主要終點事件的發生率有顯著差異，雖輕度和重度出血率均高於肝素， NSTEACS 患者應用重組水蛭素是安全可行的。
3.3 他汀類藥物
近年來許多研究表明他汀類藥物除調脂作用外，可促進血管平滑肌細胞凋亡，阻止動脈內膜增厚、泡沫細胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩定和縮小;抑制單核細胞向內皮細胞的黏附，減弱單核細胞-巨噬細胞的分泌功能，降低血漿中的 C 反應蛋白，抑制動脈粥樣硬化過程的炎症反應;抑制血小板聚集和提高纖溶活性，阻滯血栓形成。
MIRACL 試驗是 122 個臨床中心參加的隨機、雙盲臨床試驗，共 3086 例 UP/NQMI 患者入選，隨機分為阿託伐他汀組及安慰劑組。兩組主要終點事件的發生率分別為 14.8 ％， 17.4 ％， P=0.048 。需要急診再住院的症狀性心肌缺血的危險降低( 6.2 ％， 8.4 ％， P = 0.02 )，而死亡、非致命性 AMI 和心臟停搏的危險兩組無顯著差異。
總之，在治療非 ST 段抬高型急性冠脈綜合徵( NSTEACS )之前，應對患者進行臨床危險度分層，根據患者具體情況制定相應的治療策略。結合介入治療、外科手術治療與藥物治療，加強預防冠心病力度，重視住院治療及出院後治療與隨訪。
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