哮喘是妊娠期最常見的嚴重疾病,對孕婦和胎兒均有明顯的影響,多項研究表明,哮喘症狀在妊娠期間可能加重。
同時,先兆子癇、早產、低出生率、低體重的發生率以及圍產期死亡率均可能增加。其原因包括低氧、其它因哮喘沒有控制的病理生理、藥物等相關因素。
因此,妊娠期哮喘的管理及合理用藥非常重要。妊娠哮喘治療的最終目的:保證胎兒氧供,減少母體低氧時間。
1、吸入性糖皮質激素
2005 年美國哮喘教育和預防專案 (NAEPP) 將吸入性糖皮質激素作為治療妊娠期哮喘的一線藥物。
研究證明,妊娠期哮喘患者使用中低劑量(低劑量:丙酸倍氯米鬆 200-500 μg/d,布地奈德 200-400 μg/d,氟替卡鬆 100-250 μg/d;中劑量:丙酸倍氯米鬆 500-1000 μg/d,布地奈德 400-800 μg/d,氟替卡鬆 250-500 μg/d)吸入性糖皮質激素是安全的,但大劑量(丙酸倍氯米鬆 >1000 μg/d,布地奈德 >800 μg/d,氟替卡鬆 >500 μg/d)應用的安全性仍有待進一步考證。
目前,在所有吸入性糖皮質激素中,B 類藥物僅有布地奈德,該藥最為安全且應用普遍,常規治療量 (0.1-0.8 mg/d) 對胎兒安全;而當吸入劑量達 1.4-1.8 mg/d 時,則可能導致孕婦下丘腦一垂體一腎上腺皮質軸功能抑制。氟替卡鬆和丙酸倍氯米鬆雖然療效與布地奈德相同,但肝內滅活代謝較布地奈德慢,FDA 將之歸為 C 類藥品。
一般認為,成人吸入丙酸倍氯米鬆<1.0 mg>1.5 mg/d 時,不足 20% 的患者會出現丘腦一垂體一腎上腺皮質軸抑制;若吸入劑量 >2.0 mg/d,幾乎所有患者均出現該激素軸的抑制。另外,曲安奈德、氟尼縮鬆、糠酸莫米鬆也均為 C 類藥物。因此,妊娠期哮喘吸入性糖皮質激素類藥物首選布地奈德。
2、全身性糖皮質激素
全身性糖皮質激素對圍產期有不良影響,但也應同時考慮嚴重哮喘發作的不良後果。有研究指出,全身性糖皮質激素先兆子癇、早產、新生兒低體重的發生率上升,胎齡平均減少 2.2 周。
此外,2005 年 NAEPP 曾指出,妊娠前 3 個月口服糖皮質激素會增加胎兒脣裂和顎裂的發生率。文獻報道,早期妊娠口服糖皮質激素的孕婦其胎兒畸形發生率為 0. 3%,而一般入群胎兒畸形發生率為 0.1% 。
在全身性糖皮質激素中,潑尼鬆和潑尼鬆龍為 B 類藥物,甲潑尼龍、地塞米松和丙酸倍氯米鬆為 C 類藥物。
潑尼鬆是應用最為普遍的口服糖皮質激素,藥物通過胎盤進入胎兒血迴圈前,87% 可經胎盤內的 11- 脫氫酶作用滅活,對胎兒影響很少。目前認為,服用潑尼鬆 ≤ 10 mg/d,對孕婦及胎兒的影響均較小。
3、過敏介質阻釋藥
色甘酸鈉和奈多羅米鈉為預防性治療哮喘發作的過敏介質阻釋藥。目前,已有研究對妊娠期吸入色甘酸鈉對圍產期結局的影響進行了評價。
研究發現,孕婦使用色甘酸鈉並不增加其早產或先天畸形發生率。
關於孕婦吸入奈多羅米鈉的研究尚未見報道,動物實驗表明奈多羅米鈉對動物無致畸或其他毒性作用。
AEPP 指出,色甘酸鈉和奈多羅米鈉均屬 B 類藥物,可在妊娠期安全使用。此類藥物與吸入性糖皮質激素相比,療效有限,對於妊娠期輕度持續哮喘患者可選擇使用,但不作為首選藥物。
4、白三烯受體調節劑
此類藥物主要包括白三烯受體拮抗劑(孟魯斯特、扎魯斯特)和白三烯合成抑制劑(齊留通)。
目前,FDA 僅通過了白三烯受體調節劑動物實驗的研究結果,因此此類藥物不作為妊娠期哮喘患者的首選用藥,僅推薦用於妊娠前已經應用該類藥物治療且效果顯著的患者,或作為吸入性糖皮質激素的替代用藥。
FDA 將孟魯司特和扎魯司特歸為 B 類藥物,齊留通歸為 C 類藥物。
5、茶鹼
茶鹼有支氣管擴張和抗炎作用,屬於 C 類藥物。需要注意的是,其藥物治療濃度與中毒濃度接近。由於孕婦肝臟代謝茶鹼能力下降,應用時須頻繁監測血或尿中的茶鹼濃度,及時調整劑量,以避免嚴重不良反應。
茶鹼可通過胎盤屏障,使得母體和臍帶血清中的茶鹼濃度無顯著差異。若孕婦血藥濃度 >10 μg/ml,可出現短期的新生兒嘔吐、震顫和心動過速。NAEPP 指出,妊娠期應用推薦劑量茶鹼(6-10 mg/(kg.d),血藥濃度 5-12 μg/ml)是安全的。
曾有研究比較茶鹼和吸入性丙酸倍氯米鬆的療效和安全性,結果提示,兩藥控制哮喘的效果無明顯差異,但茶鹼的不良反應發生率更高且依從性更差。
目前,對於妊娠期輕度持續哮喘患者可以選擇低劑量茶鹼,但治療期間必須監測血藥濃度,並且並不作為首選治療方案。對於妊娠期中重度哮喘患者,只有當吸入性糖皮質激素不能控制時,才考慮聯用長效β2 受體激動劑及茶鹼進行治療。
6、長效β2 受體激動劑
目前,推薦妊娠期中重度哮喘患者聯用長效β2 受體激動劑與吸入性糖皮質激素,而不建議長效β2 受體激動劑單藥治療。
在與糖皮質激素聯合的治療方案中,長效β2 受體激動劑比茶鹼和白三烯受體調節劑的潛在毒性小,且治療更加有效。
目前,美國婦產科醫生協會和美國變態反應、哮喘與免疫學會把長效β2 受體激動劑作為吸入性糖皮質激素的首選聯合用藥,臨床常用的聯合用藥方案包括沙美特羅與氟替卡鬆聯用,以及福莫特羅與布地奈德聯用。
7、短效β2 受體激動劑
短效β2 受體激動劑具有強支氣管擴張作用,能迅速解除支氣管痙攣,降低呼吸道阻力,減弱氣道高反應性,目前多采用定量吸入劑或溶液劑霧化治療。
該類藥物包括沙丁胺醇(C 類)、左旋沙丁胺醇(C 類)、特布他林(B 類)、奧西那林(C 類)和吡布特羅(C 類)。短效β2 受體激動劑是治療支氣管哮喘急性發作的一線用藥,妊娠期使用相對安全。
近年來,多項臨床研究結果均證明沙丁胺醇安全性較好,美國婦產科學會和 NAEPP 均推薦其為首選吸入性短效β2 受體激動劑。但是,因該藥可能誘發心悸、震顫、心律失常和心肌缺血,患有心臟疾病的哮喘患者使用時應慎重;同時,長期大量使用可使機體β受體數量減少或敏感性降低,導致藥物耐受,藥效降低,因此建議按需短期使用。
8、抗膽鹼能藥物
抗膽鹼能藥物舒張支氣管作用較β2 受體激動劑弱,起效較慢,但作用時間較長,且長期使用不易產生耐受,心血管系統不良反應較少。對於不能耐受β2 受體激動劑的哮喘患者可選用此類藥物。抗膽鹼能藥物主要包括阿托品(C 類)和溴化異丙託品(B 類)。
其中,吸入性阿托品抑制腺體分泌、導致呼吸道分泌物黏稠且不易咯出,妊娠期危重哮喘患者不宜使用。溴化異丙託品多采用吸入方式給藥,主要用於緩解輕中度哮喘急性期症狀,尤適用於有心臟疾病的哮喘患者。
目前認為,吸入性抗膽鹼能藥物對妊娠期哮喘患者是安全的。
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