強制性脊柱炎是一種很難治癒的疾病，其病因不是很明確，主要跟以下幾個因素相關：
一、遺傳因素
據調查強制性脊柱炎患者親屬中發病率比一般人高3O倍左右。研究發現多對孿生兄弟先後出現強直性脊柱炎。強直性脊柱炎患者HLA-B27(人類白細胞抗原B27陽性率高達90％以上，子女HLA-B27陽件佔50％，發生強直性脊柱炎的佔25％。強直性脊柱炎比類風溼關節炎具有更強的家族遺傳傾向。這說明遺傳因素對本病起著決定性作用。筆者曾統計過100例強制性脊柱炎病人，HLA-B27陽性率為88％，發現15例有家族史，其中父親、兄弟先後同患該病的有11例。應該明確正常人群中亦有4％～6％呈HLA-B27陽性，因此HLA-B27陽性的人，不一定患強直性脊柱炎，醫生從來不單獨依據HLA-B27陽性來診斷本病。也說明在發病因素中還有其他因素起作用。
二、感染因素
有些強制性脊柱炎學者經過大量觀察，發現不少男性強制性脊柱炎患者合併有泌尿系感染。另外有一些研究發現，本病患者中潰瘍性結腸炎和侷限性腸炎的發病率較一般人高，從而推測致病同素可能是感染。最近有學者研究認為，感染源可能是腸道肺炎克雷白桿菌。他們在實驗中發現，無論是強直性脊柱炎患者大便肺炎克雷白桿菌培養陽性率，還是血清抗肺炎克雷白桿菌抗體水平，均顯著高於對照組。
三、其它致病因素
包括病毒感染、外傷、甲狀腺疾病、肺結核、區域性感染等，但都缺乏足夠的證據。
雖然強制性脊柱炎的發病原因沒有一個明確的答案，但是多數專家可以確定遺傳因素和感染因素容易導致該病。
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