目前，真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)和原發性骨髓纖維化(PMF)三者被稱為費城染色體陰性的骨髓增殖性腫瘤(MPN)。十年前，JAK2V617F基因突變的發現可謂MPN分子診斷的里程碑，同時也促進了MPN遺傳學和生物學的基礎研究、疾病重新分類以及新型治療藥物的研發和臨床應用。
一、JAK2 V617F基因突變
研究證實該基因突變存在於95％的PV患者以及50％-60％的ET和PMF患者;其他髓系腫瘤如急性髓系白血病(AML)及MDS也可有低頻突變發生，尤其是伴血小板增多的環形鐵粒幼細胞性貧血(RARS-T)。該項分子標誌物已經成為WHO分類中PV、ET、PMF的重要診斷依據。對於不滿足WHO診斷標準的病例，JAK2V617F基因突變的存在提示有潛在的MPN危險，或為惰性亞臨床型MPN。研究發現，JAK2 V617F突變存在純合和雜合2種類型。ET幾乎都是雜合子，而28％PV和14％PMF患者為純合子。JAK2 V617F等位基因負荷不同與MPN的不同表型相關且具有預後意義：高JAK2V617F突變負荷的PV患者更易發生骨髓纖維化及血栓形成、白細胞計數及血紅蛋白水平增高、血小板減低和脾大;ET患者的JAK2V617F水平與白細胞計數成正相關，與血小板計數成負相關。
二、JAK2外顯子12突變
約97％的PV病例存在JAK2V617F基因突變。對於少數突變陰性的病例應進一步檢測JAK2基因12外顯子基因突變，此類患者的紅系增生明顯且促紅細胞生成素(EPO)水平下降，同時不伴有巨核細胞或粒細胞系的增生。ET和PMF患者基本沒有JAK2外顯子12基因突變。研究表明，JAK2基因12外顯子突變可以是基因的替代、缺失、插入或複製。臨床上，JAK2外顯子12突變患者較為年輕，約40％患者在50歲以下，且多表現為純紅細胞系增生(更高的血紅蛋白水平和血細胞容積)，但也有少部分患者為三系增生。由於JAK2外顯子12突變表達水平往往較低，因此選擇恰當的高敏感性的檢測方法尤為重要。
三、MPL外顯子10突變
JAK2V617F突變發現一年之後，在該突變陰性的ET和PMF患者中發現了骨髓增生性白血病病毒致癌基因(MPL)突變，但PV患者未發現有此突變。MPL基因位於染色體1p34，編碼血小板生成素受體並影響巨核細胞的增殖及分化。其中密碼子W515的獲得性基因突變通過細胞因子啟用下游JAK-STAT途徑，構成性啟用血小板生成素受體。最常見的兩種突變為W515L和W515K，存在於15％的JAK2 V617F陰性的MPN患者，其中5％ 的ET及10％以上的PMF患者可有此突變。另外，MPL突變可以和JAK2 V617F突變同時發生。
MPL外顯子10突變常聚集於跨膜區的第515位氨基酸周圍。重現性致病突變通常包括W515L和W515K突變，以及少見的W515A、W515R和W515S突變。MPL外顯子10突變患者的臨床表型常為相對較低的血紅蛋白水平。與JAK2V617F突變陽性的ET患者相比，MPL突變的ET患者血小板計數較高，明顯的巨核細胞增生，血清EPO水平也較高。W515K突變比W515L突變患者等位基因突變負荷要高，說明兩種變異的機制可能不同。對於無JAK2和CALR突變的疑似ET或PMF患者強烈建議篩查MPL基因突變。
四、CALR外顯子9突變
CALR基因編碼鈣網蛋白，是一種與內質網相關的鈣結合分子伴侶。與MPN相關的CALR突變為外顯子9的插入、缺失或同時存在，通常是雜合型突變。研究發現60％~80％的JAK2和MPL突變陰性的ET和MPF患者存在CALR突變，偶爾也出現在MDS-RARS-T的患者，少見於PV患者，極少與JAK2V617F或BCR-ABL突變同時存在。一項對ET和PMF的回顧性分析發現，與JAK2突變、MPL突變或三陰性患者相比，CALR突變患者表現為更高的血小板計數、低血紅蛋白水平及較高的總生存率。相對於JAK2陰性的患者，CALR突變的ET患者血栓形成及心血管事件較少而骨髓纖維化發生率較高，CALR陽性的PMF患者紅細胞輸注依賴發生率低、生存率較高。CALR突變的定量監測意義尚不清楚，有研究觀察到患者經干擾素治療後CALR等位基因負荷降低，或可對疾病監控有指導作用。
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