(一) 詳細收集臨床資料：
1、年齡：十分重要。有些腫瘤有好發年齡且少有重疊。例如脂肪肉瘤多見於成年人，脂肪母細胞瘤則多見於幼兒(不注意年齡則容易誤診為脂肪肉瘤);多形性惡性纖維組織細胞瘤不見於幼兒，在幼兒發現多形性肉瘤則應考慮可能在兒童發生的其他多形性腫瘤;神經母細胞瘤和血管瘤樣纖維組織細胞瘤均好發於兒童期。
2、發生部位的深淺：除了隆突性面板纖維肉瘤、上皮樣肉瘤、平滑肌肉瘤和血管肉瘤可發生於包括真皮在內的淺表軟組織外，大多數肉瘤均發生在深部軟組織。比如發生於面板的非典型性纖維黃色瘤雖然形態上具有惡性特點並很像惡性纖維組織細胞瘤，但很少復發和轉移，不要輕易診斷為肉瘤;又如多形性脂肪瘤，雖然瘤細胞具有多形性和一定異型性，但是發生在皮下，且具有良性生物學行為，不能診斷為脂肪肉瘤。但如此種形態的腫瘤發生在腹膜後則應考慮低度惡性的脂肪肉瘤。此外應注意癌或黑色素瘤也可轉移至軟組織，但常轉移至淺表軟組織並形成小結節，而很少轉移至深部軟組織內形成大的包塊。
3、生長速度：軟組織惡性腫瘤比良性腫瘤生長要快一些。但是如果一週-三週生長較快的淺表結節則多為反應性增生的病損，即便組織形態學上很像肉瘤，也不能輕易診斷為肉瘤，結節性筋膜炎就是很好的例子。軟組織肉瘤也可緩慢生長而突然加速生長，可能是由於腫瘤本身加快生長，也可因出血、壞死、囊性變使腫瘤體積突然長大所致。良性腫瘤突然長大並非一定表示是惡性，應注意。
4、其他：性別，部位，單個或多個，原發或復發，有無家族史等都很重要。
(二) 深入細緻的病理觀察：
肉眼注意腫瘤大小、界限是否清楚、有無包膜形成、腫瘤部位的深淺(皮內、皮下、筋膜、肌肉內等)、質地、有無出血、壞死、壞死的程度等。鏡下除觀察腫瘤所在部位及深度外，注意生長方式及以下幾點：
1、細胞形態：一般四種，梭形、圓形、上皮樣、多形性。梭形細胞多見於纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、梭形細胞橫紋肌肉瘤、梭形細胞脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、惡性外周神經鞘膜瘤、肌纖維母細胞肉瘤等;小圓形細胞可見於胚胎性和腺泡狀橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、骨外Ewing肉瘤、原始神經外胚葉腫瘤、圓細胞脂肪肉瘤、間葉性軟骨肉瘤、惡性血管外皮瘤、兒童促纖維增生性小圓細胞腫瘤等;上皮樣細胞可見於腺泡狀軟組織肉瘤、上皮樣肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、上皮樣血管肉瘤、上皮樣平滑肌肉瘤、惡性橫紋肌樣瘤、惡性間皮瘤、滑膜肉瘤、上皮樣惡性外周神經鞘膜瘤、骨外粘液樣軟骨肉瘤等。多形性細胞可見於惡性纖維組織細胞瘤、多形性橫紋肌肉瘤、多形性平滑肌肉瘤、多形性脂肪肉瘤、多形性惡性外周神經鞘瘤等。
2、細胞分化方向和分化程度：高倍諮詢觀察。例如在橫紋肌肉瘤中可見橫紋肌母細胞核周出現肌絲束或形成橫紋的分化特點;脂肪肉瘤中可見含有單個或多個脂滴的脂肪母細胞分化特點;平滑肌肉瘤中可見核兩端鈍圓、胞漿內可見縱行排列的肌微絲的平滑肌細胞的分化特點;血管肉瘤中可見瘤細胞有不同程度形成血管腔的趨勢;間葉性軟骨肉瘤中在分化差的細胞背景上有形成軟骨小島的情況;在軟組織軟骨肉瘤和骨肉瘤中，更易看出相應向軟骨和骨分化的特點;即便分化差的神經母細胞瘤有時也可見細胞間由樹狀突形成的絲網狀物和向神經節細胞分化的特點。
並可根據分化細胞的多少和異型性的大小而確定分化程度，從而判斷腫瘤的惡性程度和預後。注意不是所有的軟組織腫瘤都可在光鏡下判斷分化方向和分化，可以藉助免疫組化和電鏡。還有要注意的是當某種腫瘤浸潤肌肉或脂肪組織時，在腫瘤組織中可殘留一些脂肪細胞或肌細胞，形態上可很像脂肪母細胞或橫紋肌母細胞，不要誤認。再比如有些良性腫瘤，如多形性平滑肌瘤、多形性脂肪瘤和退變性神經鞘瘤等，由於核發生退變而呈深染形態怪異的核，但是核內結構模糊不清、不見核分裂。在高倍鏡下還要注意核分裂數目，特別是有無病理性核分裂。
3、排列結構：腺泡狀排列者可見於腺泡狀軟組織肉瘤和腺泡狀橫紋肌肉瘤;腺腔樣排列者可見於滑膜肉瘤、間皮瘤、神經鞘瘤、惡性外周神經鞘膜瘤;雙相分化者可見於滑膜肉瘤和間皮瘤;索狀排列可見於上皮樣血管內皮瘤、骨外粘液樣軟骨肉瘤、上皮樣惡性外周神經鞘膜瘤、圓細胞脂肪肉瘤(罕見)。束狀排列可見於瘤樣纖維組織增生(韌帶樣瘤)、纖維肉瘤、惡性外周神經鞘膜瘤、滑膜肉瘤;內分泌樣排列(細胞z)可見於副節瘤、腺泡狀軟組織肉瘤;小葉狀結節性巢樣排列可見於脂肪母細胞瘤、脂肪肉瘤、上皮樣肉瘤、透明細胞肉瘤、嬰兒纖維性錯構瘤、神經鞘粘液瘤;柵欄狀排列可見於神經鞘瘤、惡性外周神經鞘膜瘤、平滑肌肉瘤、惡性蠑螈瘤(罕見)、滑膜肉瘤(罕見);叢狀排列可見於神經纖維瘤、神經鞘瘤、叢狀纖維組織細胞瘤;叢狀毛細血管排列者可見於粘液型脂肪肉瘤、粘液型惡性纖維組織細胞瘤;血管外皮瘤樣排列者可見於血管外皮瘤、滑膜肉瘤、間葉性軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性外周神經鞘膜瘤、瘤樣肌纖維母細胞增生、腎小球旁細胞瘤、胸膜和腹膜孤立性纖維瘤、脂肪肉瘤(罕見);菊型團或假菊型團樣排列可見於神經母細胞瘤、原始神經外胚葉瘤、神經母細胞瘤樣神經鞘瘤、惡性外周神經鞘膜瘤(罕見)車輻狀排列見於隆突性面板纖維肉瘤、纖維組織細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、去分化脂肪肉瘤、惡性外周神經鞘膜瘤、神經纖維瘤、神經束膜瘤=顱外腦膜瘤;管狀-乳頭狀排列的可見於間皮瘤、椎管外室管膜瘤。
4、間質改變：注意間質數量和性質。有些良性或惡性軟組織腫瘤的瘤細胞間有大量粘液樣物質，如粘液瘤(面板、肌內)、粘液性神經纖維瘤、神經鞘粘液瘤、粘液型脂肪肉瘤、粘液樣軟骨肉瘤、粘液型惡性纖維組織細胞瘤、粘液型隆突性面板纖維肉瘤、粘液型平滑肌肉瘤等。有粘液樣變的腫瘤一般生長較為緩慢。腫瘤間質內有大量膠原纖維也常見於生長緩慢的腫瘤，但也有高惡性腫瘤間質內有大量膠原纖維者，如滑膜肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤和放射後肉瘤。還應注意有無鈣化、化生性軟骨和骨形成，這對診斷某些肉瘤樣病變和腫瘤有參考意義，如骨化性肌炎、鈣化性腱膜纖維瘤、骨化性纖維粘液瘤、軟組織骨肉瘤和軟骨肉瘤、骨外粘液樣軟骨肉瘤等。
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