身材矮小(short stat ure) 是指在相似環境下, 兒童身高低於同種族個體正常身高2 個標準差以上, 或者低於正常兒童生長曲線第三百分位。
身材矮小的診斷步驟
一、詢問病史包括患兒出生時的胎齡、娩出方式、身長和體重、有無窒息、畸形等情況;詢問母親的胎次、產次、妊娠及生產史,孕期健康狀況,曾患疾病,接觸風疹史,飲酒、吸菸史,分娩產程及經過,胎盤大小形狀和組織狀態,自然流產史等; 家族中父母及所有成員的身高情況, 父母的青春發育史;患兒有無受歧視虐待或環境中存在影響患兒精神心理的不良因素;餵養和食慾情況。收集患兒以往測量的身高記錄,繪製身高生長曲線。
二、體格檢查身體的測量方法應標準, 包括身高、體重、坐高、指距、頭圍、皮下脂肪厚度等。觀察患兒發育是否勻稱,頭面部、軀幹、四肢有無特殊。肌肉的發育、肌張力,全身各器官尤其性器官及第二性徵的檢查。
三、實驗室檢查X 線檢查包括骨齡和頭顱正、側位片。若患兒疑有骨骼病變時,應進一步檢查脊柱、胸廓、上下肢, 觀察骨骺的生長和骨密度等。女孩身材矮小或有輕度畸形時應做細胞染色體核型分析, 以排除先天性卵巢發育不全。對內分泌疾病或垂體性侏儒者應檢查甲狀腺功能( F T3、F T4 和TSH) 和測定生長激素( 各種刺激試驗) ,測定血中IGH1、IGFBP3 水平皆有助於判斷GH - IGF 軸的功能。對疑為青春發育延遲性矮小及垂體功能障礙者可進行L HRH 激發試驗和HCG 激發試驗。
身材矮小的鑑別診斷
一、GH 缺乏症臨床上矮小患兒以勻稱性最多見。由於垂體GH 分泌缺乏或不足引起的矮小稱為垂體性矮小, 又名垂體性侏儒(pit uitary short stat ure) , 亦可伴有多垂體激素功能低下。根據下丘腦- GH - IGF 軸功能缺陷, 病因可分為:
1、GH 分泌障礙:
①大腦皮質功能障礙: GH 神經分泌功能不全(growt h hormone neurosecretory dysf unction , GH2ND) 和神經傳遞缺陷;
②下丘腦性GH 缺乏症: 如中樞神經系統炎症、外傷、腫瘤、浸潤性病變和糖皮質激素或性激素誘發和特發性等;
③垂體性GH 缺乏症: 如解剖異常、腦外傷、GH 基因突變和特發性等。
2、GH 分泌後疾病:
①存在GH 抗體;
②GH 結合球蛋白顯著增多;
③GH 受體缺陷;
④存在抗GH 受體抗體;
⑤GH受體後缺陷。
3、IGF1 合成缺陷:
①IGF1 產生部位缺陷;
②IGF1 結合蛋白變化;
③IGF1 抗體存在。
4、IGF1 不敏感:
①IGF1 受體數量減少;
②IGF1 受體缺陷;
③存在IGF1 抗體;
④IGF1 受體後缺陷;
⑤靶組織對IGF1不敏感。
GH 缺乏症的部分患兒出生時有難產史、窒息史或者胎位不正,以臀位、足位產多見。出生時身長正常,出生後5 個月起出現生長減慢,生長緩慢多於2 歲～3 歲後引起注意。隨年齡的增長,生長緩慢程度也增加,體型較實際年齡幼稚。自幼食慾低下。典型者矮小,皮下脂肪相對較多,腹脂堆積,圓臉,前額略突出,小下頜,上下部量正常,肢體勻稱,高音調聲音, 學齡期身高年增長率不足5cm , 嚴重者僅2cm～3cm , 身高偏離在正常均數- 2 SD 以下。患兒智力正常。出牙換牙及骨齡均延遲。青春發育大多延緩。骨齡延遲一般相差2 SD 以上。伴有垂體其他促激素不足者, 多為缺乏促性腺激素, 表現為沒有性發育,男孩小陰莖小睪丸,女孩乳房不發育,原發性閉經; 若伴有ACTH 缺乏, 則常有面板色素沉著和嚴重的低血糖表現; 伴有促甲狀腺激素不足, 則表現為甲狀腺機能低下。部分病例伴有多飲多尿,呈部分性尿崩症。
二、宮內發育遲緩通常將足月兒體重低於2. 5kg 者診斷為宮內發育遲緩(int rauterine growt h retardation , IUGR) 。目前本症可分為兩類:一類是普通型的IU GR ,表現為勻稱性矮小,另一類是不對稱身材矮小(Russell - Silver 綜合徵) 。普通型的IU GR 無性別差異,除勻稱性矮小外不伴有畸形。表現有消瘦、纖弱,腹部脂肪堆積;食慾一般,三角臉,小下頜,前額寬大,性發育異常,骨齡往往延遲。IU GR 患兒內分泌檢查可有GH 分泌不足或分泌異常。據報道, 在IU GR患兒中,藥物激發後GH 峰值低於10μg/ ml 的約佔一定比例。
三、體質性生長和發育延遲體質性生長和發育延遲或體質性矮小(constit utional delay of growt h and p uberty) 多見於男孩, 在兒童矮小症中佔1/ 3 以上。其父母可有青春期發育延遲的歷史。性發育延遲愈明顯者, 家族史往往愈顯著。患兒內分泌功能檢測一般皆正常, 但GH 水平經藥物激發後, 可呈部分缺乏或暫時性缺乏現象。但延遲出現的自發性青春期發育, 仍可能使其終身高和性成熟達到正常水平,故此類患兒屬正常生長髮育中的一種變異。患兒出生時身長體重大多正常, 最初幾年亦無異常, 但其後身高增長及成熟逐年減慢, 特別是青春發育前或即將進入青春期發育的時候(男孩於10 歲～11 歲前、女孩於9 歲～10 歲前的2 年～3 年內) 。性徵出現可延遲數年,男可遲至16 歲～18 歲,女可遲至14 歲～16 歲, 骨齡落後與青春發動延遲相關, 亦與生長平行。本症的特點是遲到的自然青春發動後, 有身高增長的加速及循序推進的性發育過程,與正常兒童無異。可在20 歲或更遲達到成年終身高,並有正常的生育功能。
四、特發性矮小特發性矮小(idiopat hic short stat ure)需排除所有已知的病因,無器質性疾病,患兒體態勻稱,出生時身長體重正常, 矮小勻稱。其GH 自然分泌(生理性分泌)及藥物激發後的峰值在正常範圍內, 通常矮小並不嚴重, 可在- 2. 2 ( ±0. 6) SD 水平, 身高增長的速度可近似正常兒童或稍偏緩, 其他內分泌激素及生化指標均無明顯改變, 亦無青春發育延遲。近年來有人試用GH 治療, 認為近期身高增長雖略加速, 但終身高仍不能達到標準。故對正常無GH 缺乏的家族性矮小, 有無必要使用長程昂貴的GH 藥物治療尚有爭議。
五、營養缺乏性矮小營養缺乏性生長遲緩(nut ritionalgrowt h retardation) 或營養性矮小最主要的病因是因貧窮而營養攝入不足, 但亦見於因主觀自限飲食, 攝取營養不合理導致生長受累。患兒體重雖較同齡兒低,但其體重/ 身高之比常與非營養性矮小(家族性矮小、體質性矮小) 者相似, 故難以區別。營養缺乏生長遲緩病因可源於器質性疾患或非器質性病因。營養缺乏性生長遲緩可發生於任何年齡, 矮小程度較GHD 者輕, 無垂體性侏儒的典型體態, 而有營養不良的臨床表現。內分泌檢查常有GH 水平不低而IGF1 含量下降的分離現象, IGF1 水平降低可能與肝臟蛋白質合成減少有關。患者骨齡落後。營養缺乏生長遲緩屬暫時性, 恢復足夠營養攝入並調整飲食結構使之合理,則生長可加速。
六、精神、心理障礙性矮小精神、心理障礙性矮小(psychosocial short stat ure) 常發生在有父母感情不和,離異家庭或單親子女家庭, 患兒精神心理受挫, 影響了下丘腦-GH - IGF 軸功能, GH 分泌可正常或缺乏。本症機制複雜,可能與慢性營養缺乏及GH 神經分泌功能紊亂有關。典型症狀是生長停滯,青春發育延遲,骨齡落後; 此外常有飲食及睡眠不佳或腸吸收不良, 消瘦, 性情孤僻, 飲食習慣及行為變異。本症可發生於學齡兒或年幼兒。患兒血IGF1、ACTH、糖皮質激素水平皆可低下,甲狀腺激素尚正常。
實驗室檢查
一、X 線攝片骨骺發育雖有一定種族、性別的差異,在正常兒童間也會有變異, 但一般均有規律。身高增長主要取決於長骨骨骺的變化, 包括骨化中心的形態和最後與骨幹的融合等,所以可從骨骺發育來判斷年齡,預測身高。通常骨齡測定以手腕部X 線攝片來判斷,有時還可選擇肩、肘、膝和踝關節加以判斷。GH 缺乏者骨齡均延遲, 一般相差2SD 以上。另外可拍攝頭顱正、側位片,觀察蝶鞍大小和顱骨、顱縫等改變。
二、血GH 測定血清GH 值較低,波動大,呈脈衝式分泌, 半衰期較短, 隨機取血測定常不能區別正常人與GH 缺乏症, 故一次性標本測定無意義。臨床上常採用藥物激發試驗進行診斷(表3) 。激發試驗前需禁食8 小時,但不必禁水。若GH 峰值< 5μg/ L ,為完全性GH 缺乏症; GH 峰值在(5. 1～9. 9)μg/ L 為部分性GH 缺乏; GH 峰值≥10μg/ L 為正常反應。
三、IGF1 測定GH 通過介導IGF1 產生生長效應, 是反映GH - IGF - 軟骨軸功能的另一種重要指標。外周血IGF1 可反映GH 的分泌及功能, 生長激素缺乏症患者血IGF1 水平降低,經rhGH 替代治療後升高。IGF1 濃度與年齡有關,亦受甲狀腺素、泌乳素、皮質醇和營養狀態影響。IGF1測定有一定的鑑別診斷意義, 如矮小兒童GH 增高, 而IGF1值低下,應該考慮有GH 抵抗。
四、類胰島素生長因子結合蛋白3( IGFBP3) 測定IGFBP3 是IGF1 的連結蛋白, 迴圈血中95 ％的IGF1 與IGFBP3 結合,結合有高度親和力和特異性,可調整IGF1 對細胞的增殖、代謝和有絲分裂的影響。其血濃度與GH 濃度密切相關,不同年齡其值略有差異。GH 缺乏、存在GH 抗體、嚴重肝病、營養不良均可引起IGFBP3 水平下降。
五、顱腦磁共振顯象(MRI) MRI 可清楚顯示蝶鞍容積大小,垂體前、後葉大小及異位等,對診斷GH 缺乏症有重要意義。根據上海市兒科醫學研究所和新華醫院資料,在27例GH 缺乏症中, 所有病例均顯示垂體前葉縮小, 正常部位垂體後葉消失佔96 ％ , 其中移位者佔44 ％ , 垂體柄消失佔37 ％ ,垂體柄中斷佔20 ％。
六、染色體檢查對女性矮小伴青春期發育延遲者應常規作染色體檢查,以排除染色體病,如Turner 綜合徵。
治療
目前對身材矮小的治療主要是在明確病因的基礎上進行病因治療。無論特發性或繼發性GH 缺乏性矮小均可用GH 治療。自80 年代初採用重組DNA 技術生產rhGH 以來, GH 治療生長激素缺乏性矮小得以逐步普及。GH 治療GH 缺乏症可達到成人正常高度均值- 2SD 之內。
一、治療劑量目前多數學者推薦每週使用劑量為(0. 5 - 0. 7) U/ kg ,每晚臨睡前皮下注射0. 1U/ kg 。最大效應是在開始初6 個月～12 個月,長期應用,生長速度減慢,此時每次可加大劑量0. 05U/ kg , 但總量不得超過0. 2U/ (kg ・24h) 。上海市兒科醫學研究所採用進口GH 治療20 例,其生長速率從原< 4cm/ 年加速到9. 2cm～13. 7cm/ 年,平均每年增長12cm。國產GH 治療效果與進口藥物類同。
二、應用方法採用皮下注射, 藥物達到峰值時間為2h～4h ,血液清除時間為20h～40h 。皮下注射藥物容積一般在0. 5ml～1. 0ml , 可選擇在上臂、大腿前側和腹壁臍周等部位注射。開始治療年齡越小,效果越好。
三、GH 治療併發症
1、區域性反應:區域性面板反應與GH 製劑純度和個體反應性有關, 一般表現面板紅、腫、癢, 嚴重的可有熱、痛, 在第2天～3 天達高峰,後逐漸消退,1 周後消失。
2、抗體產生: 抗體產生與製劑的純度關係密切, 約有1 ％～4 ％病例可影響生長。
3、低甲狀腺素( T4) 血癥:治療前T4 濃度正常,治療後可降低。根據上海市兒科醫學研究所資料,治療7 個月後,低T4血癥達到45 ％。臨床偶有面部浮腫、無力、喜睡和學習成績下降,大多數患者表現不明顯。治療應該補充甲狀腺素。
4、血轉氨酶:一般輕度升高,隨藥物停用而逐漸消失。隨著rhGH 的大量供應, rhGH 的治療病種已經超越了生長激素缺乏症,Turner 綜合徵採用生長激素治療顯示出一定的療效。每週rhGH 使用劑量稍大,為1. 0U/ kg ,治療應該從小年齡開始, 若患者年齡大於14 歲, 年生長速率小於2. 5cm 應停止治療。對非GH 缺乏性矮小症採用GH 治療有一些報道, 由於GH 對骨齡有加速成熟趨勢, 對終身高的影響尚無定論,不能確認患兒的最終身高肯定受益。蛋白同化類固醇藥物可促進生長, 常用有苯丙酸諾龍,該藥物可明顯加速骨齡, 加快骨骺融合, 對最終身高無明顯改善。
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