雙膦酸鹽類藥物的共性和個性
作用原理
雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩定類似物。破骨細胞聚集於礦化骨基質後，通過酶水解作用導致骨重吸收，而雙膦酸鹽可以抑制破骨細胞介導的骨重吸收作用。雙膦酸鹽可以抑制破骨細胞成熟，抑制成熟破骨細胞的功能，抑制破骨細胞在骨質吸收部位的聚集，抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和粘附於骨基質。
適應症
1、高鈣血癥;
2、骨痛;
3、治療和預防骨相關事件(SREs)。骨相關事件(SREs)對乳腺癌骨轉移患者的生活質量具有至關重要的影響，它包括病理性骨折，脊髓壓迫，為了緩解骨痛或預防和治療病理性骨折或脊髓壓迫而進行放療，骨骼手術，改變抗癌方案以治療骨痛，惡性腫瘤所至高鈣血癥。目前在乳腺癌骨轉移中使用雙膦酸鹽的主要目的正是降低SREs的發生率。
臨床研究證實雙膦酸鹽可以有效治療乳腺癌的骨轉移。正如英國國家臨床推薦治療方案研究所(NICE)的建議，這類藥物目前正被廣泛用於治療晚期乳腺癌的骨併發症。而隨後的臨床研究證明雙膦酸鹽可以預防乳腺癌骨轉移患者發生骨相關事件(SREs)。所以乳腺癌骨轉移，如果預期的生存期≥3個月，且肌酐低於3.0mg/dL，在治療病情所需的化療和激素治療的同時，應及時給予雙膦酸鹽治療。
雙膦酸鹽化學結構中與中心碳原子連線的側鏈不同，雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同：
第一代雙膦酸鹽以氯屈膦酸鹽為代表，這些藥物在30年前進入臨床使用。
用量和用法：氯膦酸二鈉，口服1600 mg/天 3C4周;氯膦酸二鈉主要經腎臟清除，因此，在氯膦酸二鈉治療過程中一定要維持足夠的水份攝入氯膦酸二鈉膠囊應整粒吞服。每日劑量1600mg建議單次用藥，若日劑量高於1600mg，超過的部分建議作為第二劑量分次給藥。任何情況下不能將氯膦酸鹽與含有鈣或其它二價陽離子的牛奶、食物或藥物同服，因為它們會減少氯膦酸鹽的吸收。
第二代是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉，這些藥物抑制骨吸收的作用強於第一代藥物。
用量和用法：帕米膦酸鹽60-90 mg iv >2h 1/3C4周;
第三代為具有雜環結構的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸，和不含環狀結構含氮的伊班膦酸，在作用強度和療效方面比第二代有了進一步提高。
用量和用法：
唑來膦酸鹽4mg iv>15分鐘，1 / 3-4周。
伊班膦酸鹽6mg iv>15分鐘，1 / 3-4周。
1、伊班膦酸治療轉移性骨病：
常規劑量：6mg每3-4周靜注一次，每次靜注不短於15分鐘，1 / 3-4周。
2、伊班膦酸負荷劑量(Loading Dose)：負荷劑量伊班膦酸可快速緩解伴有嚴重疼痛的轉移性骨痛患者, 使用方法：6mg/天， 連續3天靜注，以後每3-4周常規使用6mg/次。
伊班膦酸目前在國外有靜脈、口服兩種製劑可供選擇，靜脈滴注6mg伊班膦酸和口服50mg伊班膦酸療效相當，雙膦酸鹽口服制劑可方便在家用藥，也方便和口服化療藥物和內分泌藥物聯合使用。
5.2 雙膦酸鹽的使用適應症和用藥時機：
專 家 觀 點
推薦使用雙膦酸鹽
不推薦使用雙膦酸鹽
骨轉移引起的高鈣血癥
骨轉移引起的骨痛
ECT異常，X線(或CT、或MRI) 證實的骨轉移
ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞
影像學診斷是骨破壞，即使沒有骨痛症狀
ECT異常，X線正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞
存在骨轉移風險(乳酸脫氫酶高或鹼性磷酸酶升高)的患者
5.3 雙膦酸鹽的使用方法及注意事項：
1、在使用雙膦酸鹽前，應該檢測患者血清電解質水平，重點關注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽、鎂等指標。
2、臨床研究表明第一代氯膦酸鹽，第二代帕米膦酸鹽和第三代唑來膦酸和伊班膦酸鹽，都有治療乳腺癌骨轉移的作用。都可以用於治療高鈣血癥、骨痛、預防和治療骨轉移相關事件。已有臨床研究結果顯示第三代雙膦酸鹽唑來膦酸和伊班膦酸，有療效更好、毒性更低和使用更方便的優點。
3、選擇藥物治療應考慮患者的一般狀況和疾病的總體情況、同時接受的治療。靜脈內使用唑來膦酸和伊班膦酸具有輸液時間更短的優勢。
4、雙膦酸鹽可以與放療、化療、內分泌治療、止痛藥聯合使用。
5、長期使用雙膦酸鹽應注意每天補充鈣500mg和維生素D。
6、在輕中度腎功能不全(肌酐清除率>30ml/min)的患者中無需調整劑量，但嚴重腎功能不全(肌酐清除率>30ml/min)患者，應根據不同產品的說明書進行劑量調整減量或延長輸注時間。
7、 鑑於有文獻報道少數患者在長期使用雙膦酸鹽後有發生下頜骨壞死的風險,所以使用雙膦酸鹽前應注意進行口腔檢查，注意每日口腔清潔，服藥期間儘量避免包括拔牙等口腔手術。
5.4 用藥時間及停藥指徵：
1、用藥時間：研究證明，雙膦酸鹽用於乳腺癌，出現骨相關事件的中位時間為6～18個月，所以用藥時間至少6個月。
2、停藥指徵：
使用中監測到不良反應，且明確與雙膦酸鹽相關;
治療過程中出現腫瘤惡化，出現其他臟器轉移並危及生命;
臨床醫生認為需要時;
但經過其他治療骨痛緩解後不是停藥指徵。
5.5 生化標記物：
目前有部分生化指標可能幫助醫生了解患者對雙膦酸鹽的治療反應――但目前侷限於科研領域，不建議臨床使用。
5.6 臨床資料和專家觀點：
1、雙膦酸鹽預防骨轉移的作用
儘管已有研究提示，雙膦酸鹽可能有預防骨轉移的作用，並可能有潛在的預防內臟轉移的作用，但雙膦酸鹽預防骨轉移的臨床研究仍在進行中。所以但對於沒有骨轉移影像學證據的患者，以及出現骨外轉移但沒有骨轉移證據的患者，目前均不推薦使用雙膦酸鹽。
2、雙膦酸鹽作為乳腺癌術後輔助治療用藥
體外研究顯示，雙膦酸鹽藥物有抗腫瘤作用，但臨床研究還在進行中。儘管有小樣本研究證明，乳癌術後標準放療、化療、內分泌治療後，後續加用雙膦酸鹽治療可降低骨轉移甚至內臟轉移的風險，但是大規模研究尚未完成，因此目前不推薦雙膦酸鹽作為乳腺癌術後輔助治療用藥。
3、乳腺癌患者抗腫瘤治療引起的骨丟失(CTIBL)
抗腫瘤治療引起的骨丟失 (CTIBL, Cancer Treatment-induced Bone Loss), 是應該引起重視的臨床問題，可以發生在老年患者、化療後、激素治療尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制劑治療後，根據 ASCO骨健康指南，應該檢測骨密度(BMD)，並根據結果考慮是否使用雙膦酸鹽藥物。ASCO指南建議所有年齡超過65歲;或年齡在60-64歲的患者，但有以下危險因素之一：骨質疏鬆家族史、體重<70 Kg、曾發生過非創傷性骨折或其他危險因素的患者常規檢查BMD。 ASCO指南同時建議絕經後婦女無論年齡，只要正在接受AI治療，絕經前婦女，正在接受可能導致早絕經的治療(化療，卵巢去勢)的患者都應該常規檢查BMD。BMD評分(T-Score)低於-2.5開始使用雙膦酸鹽，BMD評分(T-Score)在-2.5到-1.0之間患者考慮使用雙膦酸鹽，而BMD評分(T-Score)高於-1.0的患者則不建議使用雙膦酸鹽。雙膦酸鹽治療骨質疏鬆的用法和治療骨轉移的用法不一樣，可以每3-6個月使用一次，並且要根據治療後BMD評分的改變調整用藥。而乳腺癌患者由於其年齡和治療，均有可能存在骨質疏鬆，醫生應該常規對這些女性的骨骼健康進行評估，目前不推薦使用雙膦酸鹽用於骨質疏鬆的預防。
4、發生骨相關事件後是否換藥預防再次骨相關事件的問題
發生某些特殊骨相關事件(高鈣、骨手術、放療)後，在臨床研究中會作為觀察終點停止使用雙膦酸鹽，但臨床實踐中不應該停用，而應該繼續用藥，但某一類雙膦酸鹽使用過程發生首次骨轉移加重的SRE後，可以考慮換用另一類雙膦酸鹽，也有專家認為換藥是否獲益有待更多的臨床研究資料支援。
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