[摘要] 目的：探討卵巢正常大小的癌綜合徵(NOCS)臨床病理特徵、存活率及預後影響因素，分析NOCS分子標誌物的表達。方法：對55例NOCS患者進行回顧性分析，用免疫組化SP法檢測CA125、Ber-EP4 Calretinin和CK7在卵巢癌和NOCS中的表達。結果：NOCS佔同期卵巢癌的6、56％，且近幾年有上升趨勢。NOCS患者初診至手術的平均時間為(127、8±255、6)d，而卵巢癌患者的相應時間為(58、7±57、6)d，兩者比較差異顯著(t=2、01，P<0、05)。陰道超聲對NOCS的準確率為93、5％。化療≥3療程、殘留灶直徑<2釐米的平均生存時間與化療<3療程、殘留灶直徑≥2釐米的比較差異顯著(P<0、05)。患者術後平均生存時間與年齡、腹水量、臨床分期、病理分級無關。NOCS的1年、3年、5年存活率分別為：67、9％、29、1％、10、2％。CA125和Ber-EP4在卵巢原發癌中的表達高於EPSPC中的表達(P<0、01，P<0、05)，而在卵巢癌和卵巢原發癌中的表達無顯著性差異。結論：卵巢原發癌是NOCS的主要組成成分。50歲以上的中老年婦女出現不明原因的消化道症狀、伴有大量腹水、婦科檢查觸不到腫塊，應考慮到NOCS，及時行陰道彩色超聲等檢查，行剖腹探查術。
目前有關卵巢正常大小的癌綜合徵[1](normal-sized ovary carcinoma syndrome ，NOCS) 的文獻報道較少。我院1992~2002年間共診治NOCS 55例，現對其臨床病理特點從多角度進行總結分析，旨在使臨床醫師能更好地認識本病，提高診治水平，降低術前誤診率和提高存活率。
1、材料與方法
1、1 資料來源 55例NOCS的臨床資料均來自河北醫科大學第四醫院婦產科1992年1月至2002年12月病案室存檔的完整病歷。10年中經手術治療的卵巢上皮性癌839例，其中符合Hata等[2]對NOCS診斷標準的52例，有33例蠟塊標本儲存完好，包括卵巢原發上皮性癌(以下簡稱卵巢原發癌)19例，性腺外苗勒管腫瘤即卵巢外腹膜漿液性乳頭狀癌(extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma ,EPSPC)18例，不明器官的轉移性卵巢癌6例。另外有3例不符合Hata等的診斷標準，內胚竇瘤、顆粒細胞瘤及卵泡膜顆粒細胞瘤各1例，因卵巢正常大小，也歸入NOCS中一併討論。從同期787例(839-52)普通卵巢上皮性癌中(以下稱為卵巢癌)隨機選取了14例作對照。
1、2 方法 回顧分析55例患者的臨床病理資料，對其中47例病人隨訪1年以上，8例因地址不詳或搬遷失訪。重新複習病理切片，雙盲法閱片，對同一切片，診斷不一致者，棄之。免疫組織化學鏈黴菌抗生物素蛋白-過氧化酶連線法(SP法)檢測CA125、鈣結合蛋白calretinin(簡稱calretinin)、角蛋白CK7(簡稱CK7)、上皮抗原Ber-EP4(簡稱Ber-EP4)在33例NOCS和14例卵巢癌中的表達。SP法試劑盒和鼠抗人CA125、CK7單克隆抗體及兔抗人Calretinin多克隆抗體均購自北京中山生物技術有限公司，Ber-EP4抗體購自DAKO公司。嚴格按照試劑盒說明進行操作。結果判定：CA125蛋白陽性染色定位於細胞膜，出現棕黃色染色;Calretinin、CK7和Ber-EP4蛋白陽性染色均定位於細胞漿，出現棕黃色染色。陽性細胞數小於5％者定為陰性，陽性細胞數大於等於5％者定為陽性。
1、3 統計學處理 採用SPSS10、0統計軟體，分別對影響NOCS預後的因素進行單因素t檢驗，Logistic多因素迴歸分析，多元線性迴歸分析。存活率採用Kaplan-Meier生存曲線法計算，兩組間生存情況的比較採用Log-rank檢驗。免疫組織化學陽性表達率採用四格表的確切概率法以及X2檢驗。計算疾病的構成百分比按如下公式：
同時期某病新發病例數
某病構成百分比= ×100G
某時期內全部新發病例總數
2、 結果
2、1 NOCS的臨床特點
2、1、1 臨床特徵 發病年齡38~73歲，中位年齡56歲，<50歲15例(27、3％),≥50歲40例(72、7％)。NOCS在卵巢癌中的疾病構成百分比為6、56％(55/839)，且近年有上升趨勢，1992 ~1997年2、63％，1998~2002年9、56％。53例有腹水(96、4％), 腹水量200~6500mL , <2000mL22例(40、0％)，≥2000mL 31例(56、4％)，無腹水2例(3、6％)(因其他原因開腹)。按1986年FIGO分期：Ⅰ~Ⅱ期7例，Ⅲ~Ⅳ期48例。各種臨床症狀出現的頻率見表1，主要為腹脹和消化系統症狀。NOCS中，卵巢原發癌和EPSPC患者的初潮年齡分別為(16、1±2、4)歲、(14、5±1、5)歲，兩者比較差異顯著(t=11、85,P<0、01)，而兩者腹水發生率比較差異無顯著性(P>005)。
2、1、2 輔助檢查 55例術前均行腹部超聲檢查，發現23例卵巢表面有小乳頭狀贅生物及盆腹腔轉移性包塊，部位多在大網膜、結腸肝、脾區等，準確率為41、8％。46例同時行陰道超聲檢查，發現43例卵巢表面不平、或有小乳頭狀贅生物等,準確率93、5％。腹部超聲和陰道超聲聯合檢測可使準確率提高到97、8％。47例腹水中找到癌細胞(88、7％)。血常規：血小板高於400×109/L 的23例(41、8％)，最高可達598×109/L。
2、1、3 誤診率 21例(38、2％)術前被誤診，其中外院誤診18例，本院3例。分別誤診為：結核性腹膜炎14例、肝硬化腹水6例、盆腔炎1例。
2、1、4 初診至手術時間 55例NOCS初診至手術證實的平均時間為(127、8±255、6)d，而14例普通卵巢癌患者的相應時間為(58、7±57、6)d，兩者比較差異有顯著性(t=2、01,
P<0、05)。
2、2 NOCS的病理特點 按原始手術記錄，雙側卵巢最大直徑均不超過4cm，表面呈結節狀，區域性可見小乳頭或菜花狀贅生物。顯微鏡觀察：(1)卵巢原發癌：卵巢被膜下及實質內均見癌的成分，呈腺體樣、乳頭樣或條索樣排列，細胞大小不等，異型性明顯。(2)EPSPC：腫瘤侵及卵巢表面上皮無間質浸潤5例;腫瘤侵及卵巢表面上皮及其下的皮質間質，但腫瘤小於5mm×5mm 4例;卵巢實質內病灶小於5mm×5mm 6例。
55例NOCS的組織來源有4種，卵巢原發腫瘤、EPSPC、不明器官的轉移癌和惡性間皮瘤分別為32例(58、2％)、15例(27、3％)、7例(12、7％)和1例(1、8％)。卵巢原發腫瘤是NOCS的主要組成部分，包括卵巢原發癌29例，內皮竇瘤、顆粒細胞瘤及卵泡膜顆粒細胞瘤各1例。分級：G1級10例，G2~G3級34例，11例未予分級(不明器官的轉移癌、惡性間皮瘤、內胚竇瘤、顆粒細胞瘤及卵泡膜顆粒細胞瘤)。
2、3 NOCS的治療方法 55例均行手術治療，術式為全子宮+雙側附件+大網膜+轉移瘤切除術，其中殘留灶直徑 40例<2cm，15例≥2cm。術後化療者43例， PC方案33例，VPC 方案5例， VAC方案3例，TP方案2例(P:順鉑、C:環磷醯胺、V:長春新鹼、T:泰素);<3療程17例，≥3療程26例。55例中有5例術前給予了1~3療程的化療。
2、4 NOCS的預後影響因素 術後平均生存時間與年齡、化療次數、殘留灶大小、腹水量、分期、分級的關係見表2。經單因素t檢驗：術後化療≥3療程的平均生存時間與<3療程者比較，有顯著性差異(t=3、38，P<0、05);殘留灶直徑<2cm的術後平均生存時間與≥2cm者比較有顯著性差異(t=3、51，P<0、05);術後平均生存時間與患者年齡、腹水量、分期、分級無關(t=1、29，t=0、74, t=0、91, t=1、81, P>0、05)。
經Logistic多因素迴歸分析及多元線性迴歸分析，化療的療程數與殘留灶直徑是影響NOCS預後的主要因素( OR化療次數=0、752，OR殘留灶=0、781，P<0、05，迴歸係數化療=1、6319，迴歸係數殘留灶=1、5123， P<0、05)。
2、5 NOCS的存活率 NOCS總的1年、3年、5年存活率分別為：67、9％、29、1％、10、2％。NOCS中，EPSPC與卵巢原發癌的1年、3年、5年存活率分別為：76、9％、20、4％、10、1％，72、4％、19、9％、13、3％，兩組存活率比較無顯著性差異(P>0、05)。
2、6 NOCS的免疫組織化學分析在NOCS中，CA125、Ber-EP4在卵巢原發癌中的表達率較其在EPSPC中的高，經四格表的確切概率法檢驗有顯著性差異(P<0、01,P<0、05)。CA125、CK7、Calretinin、Ber-EP4在卵巢癌與卵巢原發癌中的表達無顯著性差異(x2=1、11，P>0、05)見表3。
3、 討論
3、1 NOCS的診斷標準及臨床病理特點 卵巢正常大小的癌綜合症( NOCS)的定義是1989年Feuer等[3]首次提出(現國內報道名稱混亂)，其特點為盆腹腔存在瀰漫性癌灶，而雙側卵巢正常大小，和(或)在它表面有小顆粒的現象。其組織來源有四種，即(1)卵巢原發癌。(2)EPSPC。(3)不明器官的轉移癌。(4)腹膜惡性間皮瘤。目前大多數學者採用Hata等對NOCS的診斷標準：(1)經開腹探查發現腹腔廣泛性癌灶，而雙側卵巢正常大小，其表面有或無贅生物。(2)術後病理檢查卵巢為原發癌或不明器官的轉移癌。(3)術前影像學檢查及手術探查均未發現其他原發灶。(4)術前無因卵巢疾患接受過化療、放射治療,近期也未實施過涉及卵巢的手術。
本組資料符合Hata診斷標準的有卵巢原發癌29例，EPSPC15例，不明器官的轉移癌7例，腹膜惡性間皮瘤1例。另外，有3例不符合上述診斷標準：1例46歲，內胚竇瘤,表現為腹脹，腹圍迅速增加，明顯消瘦伴尿量減少，考慮NOCS，剖腹探查發現有大量腹水，盆腹腔無轉移灶，雙側卵巢外觀無異常，術後病理：雙側卵巢內胚竇瘤。1例顆粒細胞瘤：患者絕經20年，陰道不規則出血，診刮病理示子宮內膜不典型增生，術中見雙側卵巢外觀無異常，術後病理：左卵巢顆粒細胞瘤，右卵巢和子宮內膜未見異常。1例卵泡膜顆粒細胞瘤。此3例有兩點與定義和診斷標準不符，其一，非上皮來源的卵巢癌，而為生殖細胞腫瘤及性腺間質細胞腫瘤。其二，無廣泛盆腹腔轉移，但雙側卵巢均正常大小，術前影像學檢查及手術探查均未發現原發灶。我們認為象這樣無盆腹腔轉移的卵巢惡性腫瘤而雙側卵巢正常大小的病例也應歸入NOCS中，也就是說，將定義中的卵巢原發癌改為卵巢原發腫瘤可能更好。因此，NOCS並不是一個單純的疾病，而是多種疾病的綜合表現。
NOCS在卵巢癌中的疾病構成百分比各家報道不一，從1、92％~15％不等，本組資料為6、56％，且近幾年有上升趨勢。本組資料中NOCS的誤診率為38、2％，遠低於文獻報道的50％~100％[4]。原因可能是：近年我院對本病認識的提高，當病人特別是50歲以上的中老年婦女出現不明原因的腹脹、腹痛、腹水、消瘦時，及時行有關卵巢癌的檢查，如腹水中找癌細胞、血CA125測定、B超，特別是陰道彩色超聲檢查，當考慮到NOCS的可能性大時，及時行剖腹探查術，從而大大降低了誤診率。
陰道彩色超聲具有高解析度以及不受體型肥胖、年齡大膀胱不易充盈、後位子宮、腸腔空氣重複反射等因素的干擾，觀察更清晰、直觀，可發現正常大小的卵巢表面有小乳頭狀突起，或結節及內部回聲不均等情況，結合彩色血管能量成像(color power angio imaging,CPA)觀察卵巢腫瘤的血流學特點，使得陰道彩色超聲對NOCS診斷的可靠性進一步提高。本組資料中，陰道彩色超聲對NOCS的準確率為93、5％，腹部超聲與陰道彩色超聲聯合檢測可使對NOCS的準確率提高到97、8％，與文獻報道相似[5]。所以對可疑NOCS的病人，陰道彩色超聲是一種重要的檢查手段。
美國婦科腫瘤學組(GOG)對EPSPC的診斷標準：(1)雙側卵巢正常大小;(2)卵巢外病變大於卵巢表面被侵及的病變;(3)顯微鏡下檢查具有下列情況之一項：1)卵巢無病變存在。2)腫瘤侵及卵巢表面上皮，無間質浸潤。3)腫瘤侵及卵巢表面上皮及其下的皮質間質，但腫瘤小於5mm×5mm。4)無論有無卵巢表面浸潤，卵巢實質內病灶小於5mm×5mm。(4)無論腫瘤的病理分化程度如何，其病理型別和細胞學特徵必須與卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌類似或一致。本組符合以上診斷標準的EPSPC15例，患者的初潮年齡較卵巢原發癌早，三年以上存活率和腹水發生率與卵巢原發癌基本相同，從症狀及臨床表現上兩者不易區分，化療療效與卵巢原發癌相仿。
本組資料中，NOCS的治療採用了與卵巢癌相同的治療方法，即手術聯合化療的方法，單純手術預後差。單純化療的效果，本組資料未能顯示。因此，NOCS選用何種治療方法最佳，單純化療是否優於手術―化療，以及化療―手術―化療的治療效果是否最佳等，還有待於擴大樣本量進行更深入的研究。
轉移性卵巢癌的治療，僅切除全子宮+雙側附件而不切除原發病灶，療效不佳，預後極差，術後平均生存時間只有3個月。因此，對於病理證實為不明器官的轉移癌，應儘可能確定原發病灶，給予有針對性的治療。消化系統腫瘤卵巢轉移，多采用以5-氟脲嘧啶為主的聯合化療[1]。
關於NOCS的存活率報道較少。本資料顯示NOCS的5年存活率為10、2％,低於文獻報道的20％[6]，低於普通卵巢癌的37％。原因可能是：NOCS發病年齡偏大、晚期病例多、對化療敏感性差、術前誤診率高及初診至手術的時間長。
3、2 NOCS的分子標誌物 據報道[7]，Ber-EP4在卵巢漿液性乳頭狀癌中表現出 95％的敏感性和91％的特異性。本研究結果顯示CA125在NOCS和卵巢癌中有相似的表達。Ber-EP4在卵巢原發癌表現為89、5％的敏感性，而在卵巢癌中為92、9％，在卵巢原發癌和卵巢癌中均表現出83、3％的特異性。Takekawa等[8]研究發Keratin、EMA、Vimentin和PCNA在NOCS與卵巢癌中的表達無差異。卵巢原發癌與卵巢癌均表現為腹水、盆腹腔內廣泛種植性轉移，分子標誌物表達也基本相同，但兩者腫瘤體積相差懸殊，可能是內在基因變化所致[8]。研究結果顯示CA125、Ber-EP4在EPSPC中的表達顯著低於卵巢原發癌中的表達，即CA125、Ber-EP4兩者同時陽性則卵巢原發癌的可能性大。卵巢原發癌和EPSPC是兩種不同型別的腫瘤，但其組織學型別、細胞學特徵、腫瘤行為類似，臨床表現不易區分。
CK7對卵巢原發癌有高度的親和力，100％呈陽性，而由腸道轉移來的卵巢癌均為陰性[9] 。研究結果： 19例卵巢原發癌中CK7均陽性，6例不明器官的卵巢轉移癌中2例CK7陽性，而隨訪結果此2例患者最後死於胃癌，但其CA125均呈陰性，因此，CK7陽性結果有以下兩種可能：(1)卵巢原發癌。(2)胃來源的卵巢轉移癌。此時，如CA125陽性則支援卵巢原發癌，CA125陰性則支援胃來源的卵巢轉移癌，從而為術後選擇有針對性的化療藥物提供有價值的資訊。
Attanoos等[7]認為Calretinin是惡性間皮瘤高度特異性和敏感性的標誌物。EPSPC與腹膜惡性間皮瘤起源相同，但研究結果顯示Calretinin在EPSPC中表現為62、5％敏感性和66、6％的特異性，Calretinin在卵巢原發癌和EPSPC中的表達也無顯著性差異，由此可見，它並不能作為EPSPC的特異性標誌物，也不能將卵巢原發癌與EPSPC區分開來。
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