概述：大多數肺癌骨轉移的患者會出現骨相關事件（SREs），並且隨著初始治療的進步患者的生存得到了延長，出現SREs的患者數可能進一步增加。唑來膦酸（ZA）已經被證明可以延遲NSCLC患者SERs的發生並降低其發生風險，同時維持了患者的生活質量和功能獨立性。對肺癌或者其它實體瘤的骨轉移患者進行的Ⅲ期臨床試驗探索性分析顯示，ZA也能夠使骨轉移的生化標誌正常化並有可能延長特定患者群體的生存。正在進行的研究評估了ZA預防早期腫瘤患者骨轉移的作用。最近來自ZA和denosumab在肺癌或其他實體瘤比較的Ⅲ期臨床實驗研究資料證明，denosumab在預防SREs方面不劣於ZA，兩種治療患者生存期一致。河南省腫瘤醫院內科王慧娟
要點：
1.骨相關事件逐漸破壞了功能的獨立，使體力狀態惡化，使生活質量下降。
2.早期診斷和持續應用唑來膦酸治療對於延遲SREs發生和降低SREs的風險是必要的。
3.唑來膦酸使標準化的Ⅰ型膠原的N-端肽水平升高，並延長NSCLC亞組患者的生存。
4.由於乳腺癌的無進展生存期顯著延長，目前研究已經開始評價對早期肺癌是否會有同樣的作用。
5.在NSCLC和其它實體瘤中進行的隨機Ⅲ期臨床試驗中已經證明，Denosumab
預防SREs的作用不劣於ZA，並且兩組的生存期相似；NSCLC的亞組分析懸而未決。
針對骨轉移的治療被認為是轉移性NSCLC患者治療的必要組成部分。大約30％-40％的轉移性NSCLC患者診斷時既存在骨轉移。大多數NSCLC骨轉移患者會出現SREs，包括病理性骨折、脊髓壓迫、惡性腫瘤的高鈣血癥和對骨科手術或骨放療的需要。並且隨著初始治療的進步、患者生存期的延長，這一部分患者將進一步增加。然而，因為早期骨轉移可能是無症狀的，並且往往難以診斷，導致延誤了預防SREs的最初治療。預防SREs可能有助於維持患者的生活質量和功能獨立性，預防疼痛、抑鬱以及體力狀態的惡化。
目前，骨掃描僅僅被推薦用於NSCLC患者出現症狀（例如骨疼）或者實驗室檢查結果異常（例如高鹼性磷酸鹽水平）時的檢查。這些患者的骨轉移檢查結果的錯誤可能導致錯誤的腫瘤分期和治療決策。另外，因為約50％的NSCLC骨轉移患者在病程中會出現SREs，尤其是在骨轉移確診之後的最初兩個月，未能及時診斷骨轉移，將可能失去延遲SREs發病的機會。
最近對肺癌骨轉移患者的回顧評價顯示，雖然在生存期方面骨轉移與其他部位轉移相比沒有差異，但是出現SREs的患者與無SREs的骨轉移患者相比生存期縮短約50％。但是，NSCLC骨轉移患者生存期長的話最終會出現SREs。預防或延遲SREs可能有助於在整個疾病發展過程中保護功能獨立性，阻止PS惡化、維持較好的生活質量。
抗骨轉移的新型治療藥物已經出現，這些藥物的使用可能會減少SREs發病率和延長該亞組患者的生存時間。雙膦酸鹽是破骨細胞介導的骨再吸收的抑制劑。通過減少破骨細胞介導的骨質溶解，雙膦酸鹽可以降低骨轉移患者SREs的發生率和延遲病理性骨折的出現。
一些雙膦酸鹽藥物，包括氯膦酸鹽、帕米膦酸二鈉、伊班膦酸鹽、唑來膦酸，已經被證實對乳腺癌骨轉移和多發骨髓瘤的治療有效。然而，氯膦酸鹽和帕米膦酸二鈉在多個小規模的臨床試驗中（這些試驗中包括肺癌骨轉移患者）表現出的預防SREs的作用是有限的甚至是相互矛盾的。在一項對94例乳腺癌或NSCLC接受了姑息放療的疼痛性骨轉移患者的研究中，使用氯膦酸鹽治療（4/12）和沒有接受氯膦酸鹽（18/31）治療的NSCLC患者，疼痛加重沒有顯著性差異。然而，另一項包括66例患者的獨立研究發現，在對治療反應性差的腫瘤患者（包括NSCLC）的抗骨轉移治療中，氯膦酸鹽與安慰劑相比降低了鎮痛劑的使用量（p=0.042）。目前帕米膦酸二鈉治療NSCLC骨轉移的姑息效果證據僅僅侷限於個案報道。
與氯膦酸鹽和帕米膦酸二鈉相比，ZA重要的客觀臨床獲益已經在一項侵襲性實體瘤的Ⅲ期臨床試驗中得到了證實。肺癌和其他實體瘤骨轉移的患者（773人）入組了ZA安慰劑對照的Ⅲ期臨床實驗（4mg 靜脈滴注/15分鐘，每3周重複）。在此項實驗中，約50％的患者為NSCLC，8％為SCLC；剩餘42％為其它實體瘤（除外乳腺癌和前列腺癌）。21月後，ZA組與安慰劑組相比顯著降低了患者發生SREs的機率(包括惡性高鈣血癥[HCM]：分別是39％ vs 48％；p=0.039)。使SREs的平均年發生率降低了36%（1.74 vs.2.71每年，p=0.012）,並且推遲首次出現SRE的中位時間超過兩個月（分別為236 vs.155天，p=0.009；Fig.1）。多事件分析顯示：ZA使發生SREs的風險降低了31%（相對風險比0.693；p=0.003）。這些結果，確立了ZA在許多國家作為肺癌骨轉移標準治療的地位。
在SREs發生之前，最初的抗骨再吸收治療的失敗並不意味著抗骨轉移治療將不再獲益。例如，在一項ZA的Ⅲ期臨床試驗的探索性分析中發現，試驗開始前出現過SRE的患者在研究過程中出現SRE的風險比實驗前無SRE的患者增加41%。在這些患者中，與安慰劑組相比ZA使其試驗中出現SRE的風險降低了31%（p=0.009），並顯著降低了SRE的平均年發生率（p=0.03）。對入組此Ⅲ期臨床試驗的378例NSCLC患者進行的探索性分析顯示，與安慰劑相比，在治療的最初6個月內，ZA使SREs的累計平均發生率降低了34%。另外，ZA與安慰劑相比有延長SRE首次出現中位時間的趨勢（171 vs 151天，p=0.104）。進入研究的出現SRE的患者仍繼續給予研究治療，但高鈣血癥患者除外，因為高鈣血癥者必需接受雙膦酸鹽治療（違反了試驗設計）。對於ZA治療開始之前或之後已經出現了SRE的患者而言，接受治療以防止再度發生SRE尤其重要。這些結果表明持續進行ZA治療可帶來臨床獲益，與這些資料相一致----當前國際專家小組推薦：雙膦酸鹽治療在患者可耐受的情況下需持續應用，直到患者出現PS評分的顯著降低才停止。
ZA的耐受性通常較好，除了與急性期（輸液期間）反應有關的症狀外ZA和安慰劑之間不良事件資料相似。類流感症狀可以在第一次輸注含氮雙膦酸鹽後出現，但是在以後的輸注中很少發生。所有需要靜脈輸注的雙膦酸鹽均對腎功能存在劑量依賴性和輸注頻率依賴性的影響。所以，每次輸注前應該監測血清肌酐，並且ZA的劑量不應該超過4mg，輸注時間不少於15分鐘。在Ⅲ期臨床試驗中，做足了這些防止腎功能損害的措施後，ZA組第一次出現肌酐升高的時間與安慰劑組相比無顯著性差異。對伴有血清肌酐清除率受損的患者劑量調整原則已經相當成熟。另外，患者應該每天口服500mg鈣和400IU維生素D，將低鈣血癥的風險降至最低。下頜骨壞死（ONJ）是指雖然進行了至少6周的充分的牙科治療，口腔內的暴露骨仍然不能癒合的口腔病理學過程（不存在下頜骨的惡性腫瘤和放射性骨壞死）。4019例患者的回顧性分析報道了ONJ在晚期癌症患者是一種不常見事件。接受ZA或研究性抗骨再吸收藥物denosumab的患者發生ONJ的前瞻性資料已在近期公佈（討論如下）。在對實體瘤骨轉移或多發骨髓瘤患者進行的為期21個月的臨床觀察中，ONJ在接受ZA治療的患者中也是一種不常見事件（發生率為1.3%，包括骨髓瘤的患者），但與實體瘤患者相比骨髓瘤患者發生ONJ的風險較高。緊隨其後，針對ONJ的預防、處理和治療的研究正在進行。
除了雙膦酸鹽外，新一類的抗骨再吸收藥物也正在研究之中，denosumab的Ⅲ期試驗療效資料最近已經報道。Denosumab是一種完全人源化的IgG2免疫球蛋白同型單克隆抗體，其對抗的靶點為核因子-kappaB(RANK-L)配體的受體啟用劑，經皮下注射起效。RANK-L對破骨細胞的形成、作用以及生存是必需的。Denosumab對人類RANK-L有高親和力和專一性。在Denosumab與ZA對比治療骨轉移的隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗中，共入組1776例晚期癌症（除外乳腺癌和前列腺癌）或多發骨髓瘤患者，886例患者隨機接受每4週一次120mg的Denosumab皮下注射和靜脈給藥的安慰劑，890例患者接受每4週一次靜脈給藥的4mgZA和皮下給藥的安慰劑，兩組進行對比。每組中有39%的患者為NSCLC（分別為345例、343例），50%的患者以前出現過SREs。首次出現研究中SRE的時間（非劣勢）即首要研究終點已經達到。Denosumab組首次出現SRE中位時間是20.6個月，ZA組為16.3個月（HR=0.84；非劣效性p=0.0007；與ZA相比Denosumab的p值優勢為0.06）。試驗中兩組間首次及以後出現SRE的時間（多事件分析）差異亦無統計學意義，兩組相比，Denosumab組無顯著性優勢（HR=0.9；P=0.14）。兩組間總生存和疾病進展時間無顯著差異。急性期反應發生率ZA組與Denosumab組分別為14.5%和6.9%，腎毒性分別為10.9%和8.3%。ONJ的發生率在組間亦無統計學差異（ZA組1.3%和Denosumab組1.1%）。對NSCLC患者的亞組分析結果尚未獲得。
近來研究發現Src蛋白酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼可以抑制破骨細胞的活性，因此可能會阻止有害的骨質破壞。達沙替尼的Ⅱ期臨床試驗正在進行，以前接受過手術和/或放療但是出現復發的晚期NSCLC患者，接受達沙替尼70mg每日兩次治療。將在這些患者中評價腫瘤緩解率、無進展生存和總生存率以及2年的骨標誌物分析。
肺癌和其他實體瘤患者ZA治療的骨標誌物分析
以下涉及的病理生理學改變對於所有癌症的骨轉移是普遍使用的。對所有腫瘤而言，發生SREs 的根本原因是腫瘤的惡性溶骨作用造成的骨質破壞。骨新陳代謝的生化標誌可以用來動態監測骨形成和再吸收水平，反映了腫瘤和骨之間的相互作用。Ⅰ型膠原的N-端肽水平的升高（NTX）是一種骨轉移患者骨再吸收的標誌，與SREs和死亡的風險增加有關。
骨代謝生化標誌的早期研究，為在ZA的Ⅲ期臨床研究中探索它們在肺癌和其他實體瘤患者中的預後和預測價值提供了理論依據。在238例患者的安慰劑組，基線NTX水平高（≥100nmol/mmol肌酐）與基線NTX水平低的患者（<100nmol/mmol肌酐）相比，首次SRE 的風險（相對危險度1.76；p=0.029）和死亡率（相對危險度3.03；p＜0.001）均增加。ZA治療有效使接近80%的NSCLC和其他實體瘤患者在3個月內的NTX水平正常化。對基線NTX水平高的NSCLC患者亞組的探索分析表明：ZA治療的廣泛受益控制了SREs發生。在這部分患者中，與安慰劑相比，ZA使死亡風險顯著降低35%（Fig2；HR=0.650；p=0.024）並使生存期延長了約6個月。這些結果表明對於基線NTX水平高的患者，合適的骨健康治療可以延長生存，骨代謝生化標誌是有用的預後和療效預測因素。
ZA的抗腫瘤活性已經得到了證實，這可能甚至會使還未發生骨轉移的患者也受益。例如，ZA具有劑量和時間依賴的細胞毒性、凋亡前體蛋白活性以及和一些化療藥物的協同抗腫瘤活性。在臨床前模型中，ZA削弱了癌細胞侵害和黏著基層的作用，抑制了腫瘤相關血管的形成並激活了免疫細胞的抗腫瘤亞群（γδT細胞）。臨床前研究奠定了ZA可能會阻止疾病進展的理論基礎，尤其是對骨轉移的患者。2419研究是在ⅢA或ⅢBNSCLC患者（446位患者）中對比用或不用ZA的國際化、隨機、標籤公開、主動控制、平行的研究。該研究將從疾病進展時間、12和24個月的SREs風險、首次SRE時間以及12、24個月的生存率等方面評估ZA的療效。
結論
所有針對實體瘤骨轉移患者、安慰劑對照的ZA臨床研究的薈萃分析顯示，在基線NTX≤ 64 nmol/mmol肌酐的所有患者中，ZA使死亡風險降低了17%。在基線NTX超過100nmol/mmol肌酐的患者中獲益更大。
治療手段的改進延長了肺癌患者的生存期。目前推薦早期和持續應用ZA以延緩SREs發生和降低發生SREs的風險。在按照預後和預測標記治療NSCLC的時代，使骨生化標誌物的檢測標準化，能夠指導未來以延長NSCLC患者生存為目標的抗骨轉移治療決策。早期肺癌中的研究正在進行，以評價應用抗再吸收治療例如ZA是否延長無病生存期或總生存期。
ZA和其他治療骨轉移的新藥(例如denosumab)的作用將被繼續擴充套件。這種治療不僅提高了肺癌骨轉移患者的生活質量和功能獨立性，並且正在逐漸超越其僅僅作為支援治療的角色。我們迫切期待著正在進行中的研究結果。
譯者：河南省肺癌診療中心 王慧娟 穆豔豔
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