強直性脊柱炎是不是遺傳病還沒有定論，但是90％強直性脊柱炎患者是有遺傳因素的。所以強直性脊柱炎是一種與遺傳有密切關係的疾病，況且經過大量的研究觀察發現，AS的病因目前尚未完全闡明，大多認為遺傳、感染、免疫環境因素等有關。
遺傳因素在AS的發病中具有重要作用。據流行病學調查，AS病人HLA-B27陽性率高達90％～96％，而普通人群HLA-B27陽性率僅4％～9％;HLA-B27陽性者AS發病率約為10％～20％，而普通人群發病為1‰～2‰，相差約100倍。有報道，AS一組親屬患AS的危險性比一般人高出20～40倍，國內調查AS一級親屬患病率為24.2％，比正常人群高出120倍。HLA-B27陰性健康者，親屬發生AS的機率遠比HLA-B27陽性AS病人親屬低。所有這些說明HLA-B27在AS發病中是一個重要因素。
但是應當看到，一方面HLA-B27陽性者並不全部都發生脊柱關節病，另一方面約有5％～20％脊柱關節病病人檢測HLA-B27呈陰性，提示除遺傳因素外，還有其他因素影響AS的發病，因此HLA-B27在AS表達中是一個重要的遺傳因素，但並不是影響本病的唯一因素。
有幾種假設可以解釋HLA-B27與脊柱關節病的關節：
①HLA-B27充當一種感染因子的受體部位;
②HLA-B27是免疫應答基因的土改的，決定對環境激發因素的易感性;
③HLA-B27可與外來抗原交叉反應，從而誘導產生對外來抗原的耐受性;
④HLA-B27增強中性白細胞活動性。
籍助單克隆抗體、細胞毒性淋巴細胞、免疫電泳及限制片段長度多形態法(restrictionfragmentlengthpolymorphism)，目前已確定HLA-B27約有7種或8種亞型。
HLA-B27陽性的健康者與脊柱病病人可能有遺傳差別，例如所有HLA-B27個體都有一個恆定的HLA-B27M1抗原決定簇，針對此抗原決定簇的抗體可與HLA-B27交叉反應。多數HLA-B27分子還有M2抗原決定簇。HLA-B27M2陰性分子似乎比其他HLA-B27亞型與AS有更強的聯絡，尤其是亞洲人，而HLA-B27M2陽性亞型可能對Reiter綜合徵的易感性增強。現已證明，HLA-B27M1與M2兩種抗原決定簇和致關節因素紹克雷白菌、志賀桿菌和那爾森菌能發生交叉反應。反應低下者似乎多表現為AS，反應增強者則發展為反應性關節炎或Reiter綜合徵。
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