新生兒敗血症發病原因比複雜。現代醫學認為，主要是由大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄菌、克雷白桿菌及B組鏈球菌感染所致。
感染的途徑有：
1、宮內感染：母親孕期有感染(如敗血症等)時，細菌可經胎盤血行感染胎兒。
2、產時感染：產程延長、難產、胎膜早破時，細菌可由產道上行進入羊膜腔，胎兒可因吸入或吞下汙染的羊水而患肺炎、胃腸炎、中耳炎等，進一部發展成為敗血症。也可因消毒不嚴、助產不當、復甦損傷等使細菌直接從面板、粘膜破損處進入血中。
3、產後感染：最常見，細菌可從面板、粘膜、呼吸道、消化道、泌尿道等途徑侵入血迴圈，臍部是細菌最易侵入的門戶。
院內感染易發生於下列情況：
1、新生兒監護病區(NICU)治療的患兒；
2、有入侵式治療的患兒如氣管插管、臍靜脈插管等；
3、住院天數長；
4、接受手術治療的患兒；
5、病房擁擠；
6、長期應用廣譜抗生素治療等。
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