一、概述
長期不明原因發熱是指發熱持續兩週以上，體溫在38℃以上的中、高熱者，且於患者入院一週內經病情觀察、多次檢查未能明確診斷的發熱(FUO)。熱型以弛張熱及不規則熱等為多見，其他包括稽留熱、間歇熱、波狀熱等，因疾病不同而異。
二、發生機制
正常人體溫受大腦皮層及丘腦下部體溫調節中樞的控制。通過神經、體液因素調節產熱和散熱過程，使體溫保持相對恆定。當內源性致熱原作用於體溫調節中樞時，產熱和散熱點水平提高，但其外周溫度調節機制，包括面板血管收縮或擴張、催汗、肌肉緊張度等，仍保持正常而出現的發熱稱為內源性發熱。當外源性致熱原，包括細菌及其內毒素、病毒、真菌等微生物，腫瘤，壞死物質，免疫反應等活化單核巨噬細胞系統，產生IL-1、TNF等致熱原作用於丘腦下部體溫調節中樞神經細胞，釋放出花生四烯酸，促使前列腺素合成，導致外源性發熱。
三、常見病因
不明原因長期發熱性疾病的臨床分類方法有多種，依病因類別大致分為感染性和非感染性兩大類。
1、感染性發熱各種病原微生物所引起的急、慢性全身和局灶性感染均可出現發熱，而細菌、真菌感染是長期發熱中最多見的原因之一，而結核菌感染肺內外臟器是感染性長期發熱的常見病因。其他如螺旋體、蠕蟲、原蟲等感染，感染部位及程度不一，發熱特點各異。
2、非感染性發熱包括惡性腫瘤、結締組織疾病、血液系統疾病、無菌性組織壞死、內分泌系統疾病、中樞神經系統疾病、物理因素和植物神經功能紊亂等均可引起長期發熱。
四、伴隨症狀
1、長期發熱伴寒戰：見於敗血症、感染性膽管炎、溶血性疾病、瘧疾等。
2、長期發熱伴關節痛：多見於系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、風溼熱、血管炎等結締組織疾病。
3、長期發熱伴皮疹：可見於傷寒、萊姆病、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、風溼熱、成人Still病、血清病等。
4、長期發熱伴頭痛、昏迷或驚厥：見於中樞神經系統感染，包括乙型腦炎、流行性腦脊髓膜炎以及狼瘡腦、腦白塞病等。
5、長期發熱伴咳嗽、胸痛或氣急：多見於支氣管炎、肺炎、肺結核等肺部感染性疾病，但也要考慮狼瘡肺，系統性血管炎等風溼性疾病。
6、長期發熱伴肝脾、淋巴結腫大：可見於血液病(白血病、淋巴瘤、惡性組織細胞病等)、傳染病(感染性單核細胞增多症、布氏桿菌病等)、惡性腫瘤及風溼性疾病(SLE、成人Still病等)。
7、長期發熱伴出血現象：見於敗血症、流行性出血熱、鉤端螺旋體病、急性白血病等。
8、長期發熱伴肌痛或肌無力：考慮多發性肌炎、混合性結締組織病、風溼性多肌痛、甲亢性肌病等。
五、鑑別要點
(一)感染相關性發熱
感染中主要為結核病、風溼熱、敗血症、感染性心內膜炎等，其特點為發熱可伴有寒戰、畏寒，白細胞計數及中性粒細胞增高，病原及血清學檢查可獲陽性結果，抗生素治療有效。
1、 傷寒
發病緩，發熱呈梯形上升，4-6天后高熱稽留，伴有表情淡漠、相對緩脈、腹脹、腹瀉等症狀。部分患者在第7-10天於胸腹部及背部面板可見玫瑰疹，肝脾可輕度腫大。血白細胞減少，嗜酸性粒細胞減少或消失，血及骨髓等培養陽性，第三週可採集糞、尿培養。血清肥達氏反應“O”1：80以上、“H”1：160以上有診斷意義，病程中滴度遞增者可確診。
2、結核病
起病隱襲，緩慢進展，多有午後低熱、盜汗、乏力、咳嗽、咯血、胸痛、體重下降及月經失調等，主要症狀之一可為長期發熱，熱型為馳張熱型或不規則型，體溫可高達成39ºC以上，但也可為微熱。而在血行播散型肺結核的患者多有高熱、寒戰等症狀。X線對早期診斷，確定病灶部位、性質、範圍和決定治療方案等有重要意義。結核菌素試驗陽性是結核感染的表現，但診斷意義是相對的。痰中查到結核菌是診斷肺結核最可靠的方法，常用直接塗片抗酸染色法，24小時濃縮痰集菌、熒光顯微鏡檢查和纖維支氣管鏡刷檢、灌洗可提高檢出率，病變處活檢對支氣管內膜結核有確診價值。PCR-TB-DNA檢測是診斷新途徑。
3、敗血症
敗血症是由致病菌或條件致病菌侵入血液並繁殖引起的全身症狀，嚴重者發生感染性休克及遷徙性病灶，甚至多臟器功能受累或衰竭，病死率較高。臨床表現可有寒戰、高熱，多呈馳張熱，關節痠痛，皮疹，肝脾腫大等。外周血白細胞計數明顯增多及核左移。血培養及骨髓培養為確診依據。
(二)腫瘤相關性發熱
腫瘤患者發熱多見於實體瘤和血液系統腫瘤，如白血病、惡性淋巴瘤、惡性組織細胞增多症等，其發熱特點為通常不伴寒戰，常伴進行性消瘦、貧血，抗菌治療無效。
1、 惡性淋巴瘤
以進行性無痛性淋巴結腫大最為典型，肝脾也常腫大，晚期有惡液質、發熱及貧血。30％-50％以原因不明的持續發熱或週期性發熱為主要起病症狀，發熱後有體重減輕、盜汗、貧血及面板瘙癢等。隨病情進展可有肝、脾、骨髓等淋巴結以外組織受累併產生相應症狀。實驗室檢查可有中性粒細胞增多及不同程度的嗜酸性粒細胞增多，血沉增快及粒細胞鹼性磷酸酶增高。骨髓穿刺可發現典型Reed-Sternberg細胞或單個核的類似細胞。淋巴結活檢可確診本病。
2、急性白血病
發病急，疲倦、乏力、發熱、貧血、出血及骨痛等。症狀亦可能較輕，但進行性加重。常有胸骨壓痛，淋巴結、肝、脾腫大。可有面板、睪丸或其它部位白血病細胞浸潤體徵。發熱為最常見症狀之一，可能為感染引起，初起可僅有低熱，如感染不能控制，可出現高熱，也可表現為長期發熱。根據外周血片和骨髓檢查可區分不同型別白血病。
3、惡性組織細胞增生症
多數起病急驟，高熱常為最早出現的症狀。熱型可為不規則熱、弛張熱、稽留熱及間歇熱等。臨床表現主要有發熱、衰竭、消瘦、貧血、肝脾腫大與出血傾向，少數出現黃疸、淋巴結腫大甚至意識障礙。實驗室檢查外周血大多呈全血細胞減少，偶可見到異常組織細胞。骨髓像檢查是診斷本病的重要依據，可出現數量不等的異常組織細胞，由於骨髓受累非瀰漫性，必要時可多部位穿刺檢查。
(三)結締組織病相關性發熱
以系統性紅斑狼瘡、結節性多動脈炎、多發性肌炎、韋格納肉芽腫、成人斯蒂爾病等多見，其發熱特點為好發於育齡期婦女，多系統受累，血清中常有自身抗體，抗均治療無效，而非甾體抗炎藥及糖皮質激素有效。
1、系統性紅斑狼瘡
發熱是系統性紅斑狼瘡常見的症狀，在病程中約有80％的患者出現發熱，多數為高熱，體溫可持續在39`C，也可為間歇性發熱，少數患者出現低熱。發熱常為自限性，糖皮質激素可迅速退熱，但SLE患者容易合併感染，出現發熱時應常規檢查有無感染。常伴有光過敏、蝶形紅斑、脫髮、雷諾現象、真皮血管炎、口腔潰瘍、多關節痛、淺表淋巴結腫大;重要臟器損害有腎炎、心包炎、間質性肺炎、中樞神經受累、血液系統異常、消化道症狀等。實驗室檢查的突出特點是血清多種自身抗體陽性，抗核抗體約95％陽性，抗ds-DNA抗體效價與病情活動有關，抗Sm抗體則為SLE標記性抗體;另外，還常有球蛋白增高、低蛋白血癥、血沉增快、血清補體降低。
2、結節性多動脈炎
是一種原因未明主要累及小和中肌性動脈的炎性疾病。臨床表現呈多樣性，急性或隱慝起病。常伴發熱，發熱可呈持續性或間歇性，體溫可高達39℃以上，也可表現為低熱。關節痛、肌炎及肌肉壓痛可較突出，表現為瀰漫性肌痛或下肢肌觸痛，伴有網狀青斑，單神經或多神經病變。半數病例有高血壓，腎臟受累在80％以上。腹痛及噁心嘔吐常見，心臟受累表現為心包炎、心肌炎和心律紊亂，冠狀動脈炎可導致心肌梗塞。
3、成人斯蒂爾病
突出臨床表現為發熱，幾乎見於所有的患者(98％一100％)。發病初期，多為不明熱(佔不明熱的5％)。通常是突然高熱，一天一個高峰，偶爾兩個高峰。以高熱為主，體溫多高於39℃，一般在午後或傍晚時達到高峰，體溫持續3-4小時後無需處理自行出汗，在早晨體溫降至正常。也有患者開始為中低熱，2-4周後出現高熱，部分患者體溫不規則，在全天任何時候都可出現高熱。熱型以弛張熱多見，也可為不規則熱和稽留熱等。每次發作歷時1周至數週，少數持續數月。發熱時常伴有多型性充血皮疹、關節痛、咽痛、淋巴結和肝、脾腫大、胸膜炎或心包炎等，皮疹隨體溫的升降而出現或隱退。化驗類風溼因子及抗核抗體陰性，血白細胞增高，中性粒細胞升高，急時相反應物(CRP、ESR)、血清鐵蛋白顯著。淋巴結活檢呈反應性增生，骨髓細胞學示感染性骨髓象。
4、風溼熱
一般在發病前2-3周可有咽炎、扁桃體炎等短期發熱的病史，2-5周後出現典型臨床症狀。發熱一般都不太高且熱型不規則，少數病人可見短期高熱，但大多數為長期持續性低熱，大約持續3一4周。風溼熱起病多急驟，可出現多汗、貧血、體重減輕，遊走性多關節炎，且常發生在大關節，伴紅腫熱痛。心臟炎為另一重要臨床表現，可有心悸、氣促，重者發生心力衰竭。環形紅斑、皮下結節多發生於兒童，臨床較少見，舞蹈症僅見於兒童。實驗室檢查可有ESR、CRP增高、ASO增高，咽拭子培養陽性。
5、韋格納肉芽腫
全身症狀可有發熱、乏力、體重下降、關節痛等，發熱常見，有時是由鼻竇的細菌感染引起。典型的三聯徵指上呼吸道、肺及腎病變。呼吸道症狀有鼻竇炎、鼻中隔穿孔、咳嗽、咯血、呼吸困難和呼吸衰竭等。腎臟病變出現蛋白尿、血尿，嚴重時伴高血壓和腎病綜合徵，最終導致尿毒症。實驗室檢查可見血沉增快，中性粒細胞增多，RF陽性，血清免疫球蛋白增高，血清中出現抗中性粒細胞胞漿抗體(c-ANCA)，為特異性抗體。病理活檢示肉芽腫炎性改變。
6、風溼性多肌痛
是中老年性病變，50歲以後多見，起病常甚突然，骨盆和肩帶疼痛、僵硬並伴有發熱、乏力、納差和體重減輕，發熱一般為低熱，偶可達40`C，部分患者可以有盜汗。肌痛多為對稱性分佈，以上肢近端肌更為明顯，常伴有區域性壓痛。患者幾乎都有貧血和血沉加快，一般血沉大於50mm/h，CRP增快，可有白細胞及血小板下降，偶有ANA、RF陽性，補體正常。
7、大動脈炎
是指主動脈及其分支的慢性進行性炎症引起血管不同部位的狹窄或閉塞，少數病人出現動脈擴張或動脈瘤。可急性發作，有發熱、肌痛、關節腫痛、體重減輕等，部分病人起病隱匿，直至血管狹窄、閉塞才出現症狀。急性炎症期有輕度貧血、白細胞增高，血沉、CRP增快，丙種球蛋白升高。
8、多發性肌炎/皮肌炎
是一個全身性疾病，病人可有晨僵、乏力、食慾不振、體重減輕、發熱(中低度熱，甚至高熱)、關節疼痛、雷諾氏現象、肺瀰漫性纖維化，伴發惡性腫瘤或其它結締組織病。肌肉症狀通常以四肢近端肢帶肌、頸前屈肌最先受累。表現為對稱性肌肉腫脹、疼痛、觸痛，進行性肌無力。食道、咽、喉及胸肌受累時可產生聲嘶，吞嚥困難甚至呼吸困難。上眼瞼淡紫色的水腫性紅斑(Heliotrope徵)，為本病特徵性表現。血清肌酶升高，肌酸激酶(CK)及其同功酶升高常與病情活動相關、有助診斷。血清自身抗體中部分患者抗核抗體、抗PM-1抗體、抗Jo-1抗體呈陽性。肌電圖有肌源性損害。肌肉活檢是重要依據。
9、類風溼關節炎
起病隱匿，在出現明顯關節症狀前都有乏力、全身不適、發熱、納差等症狀。近端指間關節、掌指關節、腕關節、足趾、膝、踝、肘等各關節受累多見，關節腫痛、壓痛及僵硬，多呈對稱性、持續性，但時輕時重。可出現類風溼皮下結節，胸膜炎、間質性肺炎或胸腔積液、淺表淋巴結腫大等關節外表現。70％患者IgM型RF陽性。C-反應蛋白、血沉是炎性反應指標，與RA病情密切相關。手部X線表現常作為RA病情分期的重要指標。
10、血清病
主要有皮疹、發熱、關節痛、淋巴結腫大等。皮疹主要為蕁麻疹樣風團，紫癜樣皮疹或麻疹樣皮疹等，常在注射部位首先發生。發熱多漸起，最高至38-39℃，伴全身淋巴結程度不一的腫大，質軟而稍壓痛。部分病人有面部、眼瞼及四肢末端浮腫，極少數可有喉頭水腫。有的病人在發熱的同時伴有腹痛、噁心、嘔吐等表現。皮疹出現後2天左右還可有關節疼痛、腫脹，常累及多關節，呈對稱性。
11、結節性紅斑
是一種非感染性炎症性疾病，多見於青年女性，以觸痛性紅斑性小結為特徵，是皮下組織血管的超敏反應。早期常有發熱、畏寒、周身不適及多關節痛。
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