世界上的乙肝攜帶者中，多數是HBeAg陰性的，陽性的患者僅僅流行於年輕人，最近一個社群調查表明，e抗原陰性的慢性HBV感染佔總感染的70％-100％，e抗原的消失常常伴隨肝炎生化和組織學改善，並出現明顯的HBV複製的抑制，但是為什麼會出現e抗原消失呢?經過基因測序技術研究，這些患者殘留病毒多數是變異的失去了產生e抗原的能力，少數是這種變異株與野生株的雜合病毒群。
過去用經典雜交方法發現很少有e抗原陰性患者HBVDNA陽性，但經過目前敏感的PCR和巢氏PCR方法檢測，多數這種e抗原陰性患者HBV DNA是陽性的。
當HBV發生前C區變異會出現e抗原陰性的慢性感染，這是主要的e抗原陰性病因，有兩種可能要考慮：
1、這種HBV序列是一種穩定的能夠引起肝炎和慢性化的病毒。
2、這種情況不過是典型的野生型HBV感染過程中的一部分，最終被免疫清除期選擇出來的一種病毒序列。很快，第一種可能被臨床和實驗均推翻，資料顯示和野生型相比，這種病毒幾乎不能建立慢性感染，e抗原陰性的母親以及從e抗原陰性的成人哪裡獲得的感染不會慢性化。這種前C區變異的病毒只能引起急性肝炎和爆發性肝炎。
在免疫清除期，似乎野生型的HBV與前C區變異病毒相比更容易被清除，這很可能和野生型病毒複製能力無關而和宿主的免疫在免疫耐受期對這種野生病毒清除能力下降有關。E抗原在迴圈中出現是引起宿主免疫耐受病毒最重要的因素。
已經有證據表明e抗原有特殊的免疫耐受能力。推測其在妊娠期間通過胎盤到達胎兒身體引起慢性感染。
E抗原引起機體抗病毒免疫下降有兩個機制。
1、是提高Th2免疫反應、
2、是降低Th1細胞免疫引起的凋亡反應。
目前不清楚的是，是什麼因素，在慢性感染的什麼時間點，引起免疫耐受的消失而對抗野生型HBV並清除HBe抗原?一旦發生這種情況，野生型就會被清除，而e抗原陰性的變異就會被這種免疫壓力選擇，並加速其成為患者體內主要的病毒群。
但是為什麼消失e抗原的病毒會被這種情況選擇，從而突破野生株成為優勢株還不清楚。清楚的是假如沒有免疫介導的肝細胞損傷，e抗原陰性變異就不會被選擇。在e抗原陽性，病毒滴度很高，ALT正常的患者基因分析中很難發現病毒變異，因此，這種選擇並不是最開始的時間，暗示在HBV的免疫清除期，最有可能是這種選擇是繼發於對野生HBV已經存在的免疫攻擊。
E抗原陰性變異很可能有種特殊的生物學特效能夠使它們在和野生型HBV相比之下更不容易被機體清除，這種優勢可以總結如下：
1、HBeAg陽性野生型病毒感染患者開始的免疫壓力可能是體液免疫介導的針對e蛋白特異的抗原表位的攻擊，在e抗原被清除的前幾年和清除期間可以檢測到針對於e抗原空間和線性表位的抗體，這些抗體能夠激發體液免疫形成對野生型e抗原陽性病毒的壓力並能夠通過抗體依賴的細胞毒性機制而造成肝損傷。然而，最近一個動物實驗結果不支援這些特異性抗體對e抗原表達的感染肝細胞具有直接細胞毒作用。
2、CD4介導機制也可能與這種過程有關，Diepolder等人最近指出CD4陽性T細胞對e抗原的攻擊比對c抗原攻擊更強，因此，與變異株病毒感染肝細胞只表達HBcAg相比，野生型病毒感染細胞表達e抗原和c抗原能激發更強的CD4陽性T細胞介導的免疫清除作用，這種CD4陽性T細胞是一種效應細胞能引起體內肝臟炎症。肝細胞持續的對野生型病毒免疫壓力會逐漸引起變異株病毒的篩出。
3、相比之下，細胞毒性T淋巴細胞的功能不很明確，因為e抗原和c抗原有共同的CTL表位，CTL細胞不能真正區分兩種病毒蛋白。儘管這種情況會發生在高病毒複製期，但是e抗原血清轉換後持續低水平病毒複製可能有利於e抗原陰性變異株的篩選，因為和只表達HBcAg的CTL表位細胞(變異株病毒)相比，同時表達e抗原和c抗原感染細胞(野生型病毒)其CTL表位更容易成為免疫攻擊的靶位。一些最近的研究也證明在病毒c區的變異，刪除或一些變化也能引起上文這種情況。
4、e抗原陰性變異除了以上免疫選擇的可能，某些前C位點或BCP變異可能有病毒複製優勢。在HBV基因型B, C, D,和E患者的1896位點由G變A不僅僅是製造一箇中止密碼子，而且會在HBV前基因組RNA的ε包鞘訊號上出現新的鹼基對，從而增加ε訊號的穩定性，相比野生株而言也可以提高這些變異株的病毒複製效率。
如果是基因A型患者發生BCP變異也會引起類似現象，這種變異會在轉錄水平上降低HBeAg表達，可能同時提高病毒的複製效率。然而，目前此類的研究尚有爭議，因為一些研究顯示這種變異株有複製增加表現，而另外的研究結論卻相反，最近一些研究發現病毒另外位點基因突變會改變病毒的複製能力，進一步研究e抗原陰性全部基因可能有助於明確病毒基因其它位點變化的重要性。
HBV一個獨特的特點是產生分泌型的，非病毒組成成分的核蛋白，就是HBeAg。核衣殼，也就是HBcAg，為細胞內表達的蛋白，它們能夠自我聚集組成包繞病毒基因和多聚酶的顆粒，成為病毒成熟的必要條件。相比之下，分泌的HBeAg在病毒生命週期的作用還不清楚，因為在病毒的感染和複製中都不需要這種蛋白存在。
一些學者猜測HBeAg可能具有免疫調節功能從而促進病毒持續感染。比如在HBeAg表達的轉基因小鼠中證明HBeAg能穿過胎盤到非轉基因後代體內導致Th細胞對HBeAg和HBcAg耐受，這因為Th細胞對兩種抗原的交叉反應。這個情況發生機制可能導致HBeAg陽性母親後代高慢性感染率(大於90％)的發生。
事實上，母嬰傳播的HBeAg陰性變異HBV常導致急性而非慢性感染。在土撥鼠慢性感染模型中也有類似發現。因此，保持分泌HBeAg可能是病毒的一種策略來保證母嬰傳播後持續的感染，這種來源的慢性感染在流行地區佔主要的部分。
然而，HBeAg分泌在鳥嗜肝病毒中也存在，在這種情況下其與免疫耐受之間沒有關係。並且，成人感染HBeAg陰性的變異HBV常常引起爆發性感染而不是多數成人感染野生株後相對良性的急性過程。此外，在HBV慢性活動性感染HBeAg陰性變異出現常會引起肝損傷加重和預後差。這些現象提示HBeAg除了在新生兒有免疫耐受作用外，也在成人慢性HBV感染中有調節免疫反應的功能。
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