失眠是一種常見的生理心理疾患,長期失眠會給人的正常生活和工作帶來嚴重的不利影響,甚至會造成嚴重的意外事故。藥物是治療失眠的重要方法之一,根據2002年全球失眠調查顯示,有43. 4％的中國人在過去1年中曾經歷過不同程度的失眠,其中約20. 0％的人選擇了使用鎮靜催眠藥物來解決失眠問題。近年來世界衛生組織及許多國內外專家非常重視失眠的診斷和治療,提出了“按需治療”和“小劑量間斷”使用鎮靜催眠藥物的治療原則。為了規範失眠藥物的臨床應用,中國失眠定義、診斷及藥物治療共識專家組於2004年制訂了中國失眠定義、診斷及藥物治療共識(草案) ,經過國內各位神經科及精神科專家的多次討論與修改,達成了以下專家共識。
一、失眠的定義
失眠通常指患者對睡眠時間和(或)質量不滿足並影響白天社會功能的一種主觀體驗。按臨床常見的失眠形式有:
(1)睡眠潛伏期延長:入睡時間超過30 min;
(2)睡眠維持障礙:夜間覺醒次數≥2次或凌晨早醒;
(3)睡眠質量下降:睡眠淺、多夢;
(4)總睡眠時間縮短:通常少於6 h;
(5)日間殘留效應( diurnal residual effects) : 次晨感到頭昏、精神不振、嗜睡、乏力等。
二、失眠的分類
根據病程分為:
(1)急性失眠:病程小於4周;
(2)亞急性失眠:病程大於4周,小於6個月;
(3)慢性失眠:病程大於6個月。
三、失眠的診斷
失眠是一種原發性或繼發性睡眠障礙,該病易被漏診,僅5％的失眠患者就該問題求醫,有70％的患者甚至未向醫師提及症狀。這就迫切要求臨床醫師提高失眠的診療水平。另外,還應考慮一些僅以失眠為表現的神經精神疾患及其他軀體疾病。其中一般情況包括臨床症狀、睡眠習慣(詢問患者本人及知情者) 、體格檢查及實驗室輔助檢查(包括腦電圖) ;專項睡眠情況根據具體情況選擇進行,包括:
(1)睡眠日記、睡眠問卷、視覺類比量表(VAS)等;
(2)多導睡眠圖( PSG) ;
(3)多次睡眠潛伏期試驗(MSLT) ; 體動記錄儀( actigraph) ; 催眠藥物使用情況; 其他(包括睡眠剝奪腦電圖等) 。
四、失眠的藥物治療：
目前常用苯二氮類和非苯二氮類催眠藥物。美國精神障礙診斷和統計手冊第4版(DSM2Ⅳ)提到非苯二氮類催眠藥物唑吡坦可作為原發性失眠的首選藥物。長期、頑固性失眠應在專科醫生指導下用藥。臨床治療失眠的目標為:
(1)緩解症狀:縮短睡眠潛伏期,減少夜間覺醒次數,延長總睡眠時間;
(2)保持正常睡眠結構;
(3)恢復社會功能,提高患者的生活質量。
1、苯二氮類:在20世紀60年代開始使用。主要特徵有:
(1)非選擇性拮抗γ-氨基丁酸苯二氮(GABA2BZDA)複合受體,具有鎮靜、肌鬆和抗驚厥的三重作用;
(2)通過改變睡眠結構延長總睡眠時間,縮短睡眠潛伏期;
(3)不良反應及併發症較明確,包括:日間睏倦、認知和精神運動損害、失眠反彈及戒斷綜合徵; (4)長期大量使用會產生耐受性和依賴性。
2、非苯二氮類催眠藥物:出現於20世紀80年代,主要有唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆等藥物,其主要特徵有:
(1)由於選擇性拮抗GABA2BZDA複合受體,故僅有催眠而無鎮靜、肌鬆和抗驚厥作用;
(2)不影響健康者的正常睡眠結構,可改善患者的睡眠結構;
(3)治療劑量內唑吡坦和佐匹克隆一般不產生失眠反彈和戒斷綜合徵。
五、失眠治療的臨床應用
1、一般原則:治療失眠應選擇非苯二氮類藥物作為一線藥物。開始治療後應監測並評估患者的治療反應。如終止治療將影響患者的生活質量和(或)其他藥物及非藥物治療不能有效緩解症狀時應維持治療。綜合治療失眠應包括三方面:
(1)病因治療;
(2)睡眠衛生和認知2行為指導等;
(3)藥物治療。在治療過程中應避免只注重單純用藥而忽略其他方法,注意充分發揮患者的主觀能動性。
2、催眠藥物治療的指徵:失眠繼發或伴發於其他疾病時,應同時治療該疾病。一般原則是:不論是否進行藥物治療,首先幫助患者建立健康的睡眠習慣。不同型別的失眠有不同的治療原則:急性失眠應早期藥物治療;亞急性失眠應早期藥物治療聯合認知行為治療;慢性失眠建議諮詢相關專家。如以迅速緩解症狀為目的,則只需臨時或間斷用藥。服藥8周後應再次評估患者狀況。
3、持續治療與間斷治療:對於需要長期藥物治療的患者從安全性角度考慮,提倡間斷性用藥,但相關研究甚少且推薦劑量各異,目前尚無成熟的間斷治療模式,可推薦進行“按需用藥”。“按需用藥”的原則是根據患者白天的工作情況和夜間的睡眠需求,考慮使用短半衰期鎮靜催眠類藥物,強調鎮靜催眠藥物可在症狀出現的晚上使用,待症狀穩定後不推薦每天晚上用(推薦間斷性或非連續性使用) 。有臨床證據的能“按需使用”鎮靜催眠藥物的具體策略是:
(1)預期入睡困難時,於上床前15 min服用;
(2)根據夜間睡眠的需求,於上床30 min後仍不能入睡時,或比通常起床時間早5h醒來,無法再次入睡時服用;
(3)根據白天活動的需求,即當第2天白天有重要工作或事情時服用。
六、特殊患者的失眠治療
1、老年患者:對老年失眠患者應詳細詢問病史並進行嚴格的體格檢查,最好能有睡眠日記。首選針對病因的治療和培養健康的睡眠習慣等非藥物治療手段,必要時採取藥物治療。老年人應慎用苯二氮類藥物,以防發生共濟失調、意識模糊、反常運動、幻覺、呼吸抑制以及肌肉無力,從而導致外傷或其他意外。建議老年患者的治療劑量應採取最小有效劑量、短期治療(3～5 d) ,且不主張逐漸加大劑量,同時需密切注意觀察。非苯二氮類藥物清除快,故不良反應相對較少,更適合老年患者。
2、兒童:催眠藥物在兒童失眠治療中的有效性和安全性尚未證實,個別病例可考慮短期使用,但須嚴密監測。如確實需要藥物治療,應該將患者轉診給睡眠醫學專家。
3、妊娠期及哺乳期患者:目前尚無相關資料證明妊娠期及哺乳期婦女使用鎮靜催眠藥物的安全性,建議這類患者慎用。
4、圍絕經期患者:對於圍絕經期和絕經後的失眠婦女,應首先排除此年齡組中影響睡眠的常見疾病,如抑鬱障礙、焦慮障礙和睡眠呼吸暫停綜合徵等。若存在上述疾病應同時治療原發病。
5、伴有呼吸系統疾病患者:對於病情穩定的慢性呼吸系統疾病或輕到中度睡眠呼吸暫停綜合徵的患者使用催眠藥物時需考慮個體化。失代償的慢性阻塞性肺病(COPD) 、高碳酸血癥以及失代償的限制性肺病的患者禁用苯二氮類藥物,但使用唑吡坦和佐匹克隆治療病情穩定的輕到中度COPD的失眠患者尚未發現有呼吸功能不良反應的報道。唑吡坦和佐匹克隆治療睡眠呼吸暫停綜合徵的失眠患者不會引起明顯損害,但扎來普隆治療伴有呼吸系統疾病的失眠患者的療效尚未肯定。
6、伴有精神障礙的患者:精神障礙患者中常常有繼發失眠症狀,應該按專科原則治療控制原發病,同時治療失眠症狀。抑鬱症患者產生繼發失眠時,優先選擇抗抑鬱治療,可加用非苯二氮類藥物作為輔助。焦慮障礙症產生繼發失眠時,日間加用抗焦慮藥物治療十分有效。精神分裂症患者伴有失眠時,應選擇抗精神病藥物的治療。
七、特殊藥物
1、抗抑鬱類藥物:
(1)三環類藥物:不作為失眠的首選藥物,部分有幫助睡眠作用,但其副作用是抗膽鹼能作用,如口乾、心率加快、排尿困難等。這類藥物不宜作為在“需要時”間斷或睡前使用,大多減少睡眠潛伏期和睡眠中覺醒,增加睡眠時間和睡眠效率。但大部分藥物減少慢波睡眠,不同程度減少快速動眼期(REM)睡眠和增加REM時相活動。
(2)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑( SSR Is) :大部分藥物沒有特異性催眠作用,但可以治療抑鬱和焦慮症狀以改善失眠。某些患者在服用時甚至可以加重失眠。SSR Is增加睡眠潛伏期和睡眠中覺醒,減少睡眠時間和睡眠效率,減少慢波睡眠,不同程度減少REM睡眠時間,增加REM時相活動,可以增加週期性肢體運動和非快速動眼期(NREM)睡眠的眼活動。
(3)其他抗抑鬱藥物:米氮平能緩解抑鬱患者的睡眠障礙症狀。文拉法新可以治療抑鬱症伴發焦慮以改善失眠症。曲唑酮抗抑鬱作用比較弱,但催眠作用比較強,可以治療睡眠障礙,也可以用於治療催眠藥物停藥後的失眠反彈。
(4)抗抑鬱藥物與唑吡坦聯合應用:為了縮短入睡潛伏期,有資料顯示唑吡坦可與SSR Is等抗抑鬱藥物合用,特別是在抗抑鬱治療早期開始階段。
2、抗精神病藥物:這類藥物主要用於重性精神障礙的睡眠紊亂(如精神分裂症) 。由於這類藥物會產生明顯和普遍的副作用,不推薦用於失眠患者。
3、褪黑素:褪黑素參與調節睡眠2覺醒週期,可以改善時差症狀和睡眠時相延遲綜合徵(DSPS) ,不推薦作為催眠藥物來使用。
4、酒精(乙醇) :酒精禁用於治療失眠。
八、失眠藥物治療的換藥指徵
1、一般指徵:考慮換藥的情況有:
(1)推薦的治療劑量內無效;
(2)產生耐受性;
(3)不良反應嚴重;
(4)與治療其他疾病的藥物有相互作用;
(5)長期大量使用( > 6個月) ;
(6)老年患者;
(7)高危人群(有成癮史的患者) 。
2、將苯二氮類換為其他催眠藥物:目前,很多研究針對長期接受苯二氮類藥物治療的慢性失眠患者,用非苯二氮類藥物(唑吡坦和佐匹克隆等)替代治療。換藥時,苯二氮類藥物應逐漸減量,同時非苯二氮類藥物開始使用並逐漸加量至治療劑量,在2周左右完成換藥過程。
九、終止藥物治療的指徵
當患者感覺能夠自我控制睡眠時,可考慮逐漸停藥。如失眠與其他疾病(抑鬱障礙)或生活事件相關,病因去除後,也應考慮停藥。停藥應有步驟,需要數週至數月時間。如在停藥過程中出現嚴重或持續的精神症狀,應對患者重新評估。常用的減量方法為逐步減少夜間用藥,在持續治療停止後可間歇用藥一段時間。禁止突然終止藥物治療,因為一旦突然停藥,將發生失眠反彈。
十、結論
慢性失眠患者的藥物治療持續時間目前尚有爭議。一般各國專家的推薦療程為數週。但在臨床工作中,多數專家認為治療持續時間沒有明確規定,並且應根據患者情況而調整劑量和維持時間。因此,藥物治療失眠的前幾週一般採用持續治療,在隨訪過程中根據患者睡眠改善狀況適時採用間歇治療。藥物治療應和行為治療及培養健康的睡眠習慣相結合。同所有的慢性疾病一樣,失眠的治療可能會長期存在。約有
2 /3的催眠藥物治療患者為慢性病程,症狀時有波動,反覆的短期藥物治療可避免產生藥物耐受和依賴。眾所周知,服用催眠藥物會一定程度地影響次日早晨的認知功能,特別是半衰期長的藥物,因此治療週期宜短。近年來國際上召開了3屆國際睡眠障礙論壇專家研討會,會上提出了“按需治療”和“小劑量間斷”使用催眠藥物的治療原則,提倡重視良好睡眠習慣的培養、心理和環境的自我調節,從而改善失眠患者的睡眠質量,提高健康水平。為了讓更多人認識睡眠健康的重要性,大會還將每年的3月21日定為世界睡眠日。在科學的角度上達成共識是一項艱鉅的任務,尤其是藥物治療方面。本共識是對失眠問題的初步探討,亟待將來逐步完善,希望國內專家通過臨床工作以及相互商談和切磋,使得研究結果不斷深化和更新。
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