卡託普利是第一個口服有效的血管緊張素轉化酶抑制劑，自從1981年由美國FDA批准用於治療高血壓以來，卡託普利在治療充血性心力衰竭，心肌梗死後的心室重構和糖尿病腎病中取得了良好的療效。它在血管緊張素轉化酶抑制劑中應用範圍最廣[1]。隨著相關基礎科學的迅猛發展和對卡託普利藥理作用研究的深入，近來人們在大量的動物和臨床實驗中發現卡託普利具有抑制和誘導細胞凋亡的雙重作用[2-7]，本文采用文獻回顧的方法對卡託普利干預細胞凋亡的作用及相關機制作一綜述。
1、卡託普利的藥理作用
卡託普利是含有巰基(SH)的血管緊張素轉化酶抑制劑,它不但具有其他的血管緊張素轉化酶抑制劑藥理作用：(1)阻止血管緊張素II(AngII)的生成和作用;(2)儲存緩激肽的活性;(3)保護血管內皮細胞與抗動脈粥洋硬化作用;(4)抗心肌缺血和心肌保護作用;(5)增加糖尿病病人對胰島素的敏感性;(6)阻止心血管病理性重構，而且能通過所含有的巰基清除氧自由基，抑制脂質過氧化反應，起到穩定線粒體膜的作用[8]，此外卡託普利還具有抑制單核巨噬細胞產生腫瘤壞死因子，白細胞介素等細胞因子的免疫學效應[9]。
2、 細胞凋亡
2、1 細胞凋亡的概念及其基因調控
細胞凋亡是指在一定的生理和病理條件下,遵循自身的程式通過啟動內部機制,主要是內源性DNA內切酶的啟用,從而結束其生命的過程、目前的研究表明，細胞凋亡是基因調控的一種細胞死亡的特殊形式，其調控基因可分為促凋亡基因，包括野生型P53、c-myc，c-fas，c-jun，bcl-bax，ras，IC等基因;抑凋亡基因主要包括Bcl-2和突變型P53。自1972年Kerr[10]等首次提出細胞凋亡概念以來,
細胞凋亡一直是近年來醫學界的研究熱點、
2、2細胞凋亡的通路
細胞凋亡的通路主要有兩條,一條是死亡受體途徑[11]：死亡受體屬於腫瘤因子受體(TNFR)超家族,包括Fas, TNFR1,DR3 ,DR4和DR5,在胞內部分含有一個死亡域(DD),以此招募下游的凋亡蛋白。Fas配體是一個同源三聚體，每個三聚體分子結合3個Fas分子。一旦與三聚體的配體相結合，Fas通過胞內段的DD和FADD羧基端的DD之間的相互作用，募集胞質中的銜接蛋白FADD。FADD氨基端含有DED，此DED和Caspase-8原域的DED相互作用，把Caspase-8募集到Fas區域。Fas、FADD和Caspase-8形成了死亡誘導訊號複合體(DISC)。Caspase-8酶原有弱的蛋白水解活性，在DISC中Caspase-8由於寡聚化水解活性增強，而自我剪下活化
。活化的Caspase-8釋放到細胞質中即啟用Caspase―3，引起細胞凋亡;另一條是線粒體途徑[12]：線粒體通路[2]：各種促凋亡訊號如DNA損傷、生長因子去除等誘導線粒體釋放細胞色素C，在ATP/dATP存在的情況下，細胞色素C結合到Apaf-1的WD40重複區域，促使Apaf-1寡聚化，形成Apaf-1-細胞上色素C多聚複合體。此複合體通過Apaf-1的氨基端的CARD與Caspase-9原域的CARD之間的蛋白―蛋白相互作用，以1：1比例募集胞質的Caspase―9。Caspase―9酶原之間因相互靠近自我剪下而活化。Caspase―9作為起始半胱氨酸蛋白酶啟用下游的Caspase―3促使細胞凋亡。
3、卡託普利抑制細胞凋亡
3、1卡託普利抑制AngII誘導的細胞凋亡
AngII對細胞凋亡有重要的影響，但作用機制較複雜，不同的細胞表現出不同的作用：既可以引起細胞凋亡，也可以引起細胞增生[13]，這主要與AngII和其相應的受體AT1，AT2結合所發揮的生物學效應有關。Goldenberg I[14]等實驗發現AngII與其相應的受體AT1，AT2結合並共同作用，在增加AT1，AT2受體蛋白的表達的同時並明顯上調促凋亡基因的表達，進而啟用caspase-3導致細胞凋亡。但亦有研究表明：AT1受體和AT2受體與AngII結合而發揮的作用相反：即AT1受體與AngII結合具有促進細胞增生的作用;AT2受體與AngII結合具有誘導的細胞凋亡作用[15]。這與Liangxuguo[16]等應用卡託普利和氯沙坦干預由AngII所誘導的血管內皮細胞凋亡的實驗內結果相一致：氯沙坦作為AT1受體拮抗劑，雖然阻斷了AngII與AT1的結合,但對AngII所誘導的細胞調亡無影響，從而說明AT1受體在AngII所誘導的細胞凋亡過程中無明顯作用;而使用卡託普利能部分抑制AngII誘導的血管內皮細胞凋亡，其可能機制為卡託普利通過抑制血管緊張素轉化酶的活性，阻止了AngI轉換為AngII，從而不但使AngII所產生的氧自由基和炎性介質減少，而且部分阻斷AngII與其相應受體結合所至的細胞凋亡作用。同時，還能降低促凋亡基因表達，上調抗凋亡基因Bcl-2的表達，從分子水平發揮抗細胞凋亡的作用[17]。此外還與卡託普利能減少緩激肽的降解，增加NO的分泌有關[18]。
3、2卡託普利抑制氧自由基誘導的細胞凋亡
氧自由基可以通過直接損傷DNA，攻擊含有酶活性的蛋白質，影響核基因轉錄，引發脂質過氧化反應等多種途徑誘導細胞凋亡。這已經在大量的實驗中得以證實。同時，亦有實驗證明用抗氧化劑或氧自由基清除劑干預氧自由基誘導的細胞凋亡，能通過阻止P53的啟用。下調、BAX的表達和降低Caspase-3的活性而抑制細胞凋亡[19]。而卡託普利本身含有巰基(SH)，不但具有抑制微粒體脂質過氧化反應及白細胞產生氧自自由基的作用，而且本身是強有力的氧自由基清除劑 [20]。Tambd[21]等研究發現卡託普利對缺血再灌注過程中產生氧自由基所至的細胞凋亡具有明顯的抑制作用，這與我國學者胡青松等[22-23]等研究發現卡託普利具有抑制羥自由基誘導血管內皮細胞、心肌凋亡的結論相一致。由此可見，卡託普利通過抑制和清除氧自由基的雙重作用來阻止氧自由基氧化PT孔上的硫醇而激發PT孔開放，同時，卡託普利所含有巰基(SH)可使PT孔處於關閉狀態[24]，穩定了線粒體膜電位，阻止Cyt-C及凋亡誘導因子(AIF)從線粒體中釋放，阻斷細胞凋亡的線粒體途徑，從而抑制細胞凋亡。同時卡託普利對線粒體複合體II-III質子泵出速度和電子傳遞速度升高有調節作用，使質子偶聯更緊密，從而保護線粒體的呼吸功能，改善細胞的能量代謝[25]，有效阻止氧自由基所造成的細胞內鈣超載。
3、3卡託普利阻止緩激肽降解而抑制細胞凋亡
實驗證明卡託普利能通過減少緩激肽的降解，使增加的緩激肽通過與其β2受體結合,進而啟用磷酸酯酶C(PLC),產生的IP3使細胞內Ca2+釋放而一氧化氮合酶(NOS)和上調ecNOS，從而增加一氧化氮(NO)的產生[26]。NO對細胞具有雙重作用，即在通過產生氧自由基介導細胞凋亡的同時，可以通過抑制Caspase酶活性而產生抗細胞凋亡作用，作用結果與細胞型別和NO的量有關[27]。Dimmelers[18]等實驗證明NO能通過抑制Caspase酶活性而阻斷AngII所致的細胞凋亡作用，但Fukuok [28]等實驗發現NO能通過上調Fas及Bax的表達而介導細胞凋亡。因此我們可以認為卡託普利可能一方面通過適當增加NO水平，另一方面通過其所含有巰基(SH)而清除過量的NO產生的氧自由基而共同發揮抗細胞凋亡的作用。此外，通過緩激肽-NO 途徑可以啟用蛋白激酶C，降低細胞代謝水平，降低ATP及氧的需求，改善細胞的能量代謝，阻止細胞凋亡[29]。
3、4 其他
最近研究發現卡託普利能阻斷由Fas受體介導細胞凋亡：UhalBD[4]等研究發現卡託普利通過降低肺泡上皮細胞表面的Fas和其配體(Fasl)的表達而抑制凋亡。此外Odakac Mizuochi T[30]等證實卡託普利通過干擾外周T細胞表面的Fas和Fasl之間的相互作用，並能降低凋亡過程中產生的Caspase-3類似物的活性而抑制凋亡。這為我們研究卡託普利在自身免疫病的應用開闢了新的道路。
4、卡託普利誘導細胞凋亡
已有實驗證明卡託普利具有促進細胞凋亡的作用，Buemi M[5]等發現在實驗中卡託普利0、23mg可以引起血管平滑肌細胞凋亡數目增加，同樣Anne Mette[6]等動物模型中發現卡託普利通過誘導血管平滑肌細胞凋亡而抑制受損傷後血管內膜的增生狹窄。這其中的具體機制還不清楚，可能是卡託普利能降低心肌梗死後血管內膜AngII的AT1受體的mRNA的表達[31]，從而引起AngII與AT1結和所致的細胞增生及抗凋亡作用減弱，而與AT2 受體結合所致的細胞凋亡作用增強的結果[32-33]。此外Ohwada T[34]等研究發現對大鼠血管拉傷後給予血管緊張素轉化酶抑制劑治療，不但可以明顯增加新生內膜ecNOS的表達,同時也可上調iNOS的表達，導致NO產生過多，而過多NO能通過上調Fas及Bax的表達，下調Bcl-2的表達誘導平滑肌細胞凋亡[28]。近來Glzzerman I[7]等在臨床上應用ACEI治療腎移植術後病人發生的紅細胞增多症取得了成功，並闡明其作用機制為ACEI能誘導腎移植術後病人Fas及其接頭蛋白FADD的mRNA表達增加,上調其蛋白表達，但對BCL-2、Bcl-xl、Bax,caspase-8、caspase-3的表達無影響，從而通過啟用死亡受體途徑誘導祖紅細胞凋亡。由此可見，卡託普利對細胞凋亡所具有促進的作用無疑有利於治療冠狀動脈手術後的內膜增生和再狹窄，同時也為其治療IgA腎病及糖尿病腎病提供了新的理論基礎。
問題和展望
綜上所述，卡託普利具有抑制和誘導細胞凋亡的雙重作用。但目前的問題是卡託普利為什麼會產生兩種截然不同的藥理作用。我們推測這主要取決於細胞型別，卡託普利的劑量以及機體所處病理狀態等因素，但具體的機制有待進一步研究。總之，卡託普利干預細胞凋亡的作用已經得到了共識：卡託普利通過阻斷AngII與其受體之間的作用，減少氧自由基的產生，調控NO的合成，干擾Fas和Fasl之間的相互作用來啟用或阻斷細胞凋亡程式，從而抑制或促進細胞凋亡。我們有理由相信：通過對卡託普利抗細胞凋亡作用深入研究，無疑為探討充血性心力衰竭，缺血再灌注損傷以及冠狀動脈粥樣硬化及手術後的再狹窄等帶來突破，並可推動心血管疾病診斷及治療的發展。
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