鍼灸是中國一項古老的治療技術，是通過針刺人體表面的一些特殊位點，即穴位，達到治療疾病的目的，迄今已有2000多年的歷史，治療範圍非常廣泛。鍼灸已在160多個包括西方發達國家在內的國家和地區中應用，世界衛生組(WHO)也推薦鍼灸可用於43種疾病的治療。在鍼灸的眾多治療作用中，針刺相關穴位所產生的鎮痛作用最為人們所關注，也是西方現代醫學開始研究鍼灸作用機制的最主要領域，本文就近年來針刺鎮痛的現代醫學機制研究進展做一綜述。
1、針刺鎮痛研究概況
30多年前，鍼灸在西方的應用僅限於亞洲裔人群目前，而隨著1972年美國總統尼克松的訪華，鍼灸技術的獨特性引起了西方主流醫學界的高度興趣，也就此打開了東西方醫學交流的大門。1992年，美國國會成立了替代醫學委員會。1997年，根據一些設計嚴謹並設有合適對照組的臨床試驗研究結果，美國國立衛生院(NIH)發表了一項宣告，確認了鍼灸在疼痛、噁心、嘔吐等症狀的治療中有顯著療效。1998年，鍼灸成為最受美國醫生歡迎的替代醫學療法。1999年NIH成立了國家替代醫學中心。
從上世紀70年代開始，與鍼灸相關研究論文逐漸在SCI收錄的學術期刊上發表，1973-1997年，平均於每年148篇，其中98篇為論著，而從1998年到2009年，這一數字增加到700篇，其中450篇為論著。在1991年到2009年總共發表的3975篇鍼灸相關的研究論文中，有41％(1647篇)是與疼痛和鎮痛相關。因此，從在某種程度來說，針刺鎮痛機制的研究過程中也是東西方醫學理論體系相互融合和相互借鑑的一個過程。
2、針刺鎮痛的東、西方醫學理論基礎
相對於治療來說，中醫鍼灸的哲學基礎更強調預防。中醫認為自然界共生著兩種相互對抗而又相互補充的力量，即為陰和陽，這兩種力量的相互作用能夠調節體內關鍵效能量，也就是“氣”的流動。當人處於健康狀態時，陰和陽是平衡的，“氣”的流動是平順的、規則的;當陰陽失衡時，就會對“氣”產生干擾，導致疾病的產生。中醫還認為，“氣”是在體內的網路狀管道中執行的，起到連線內部器官與面板表面的作用，這些管道就是所謂的“經絡”，人體上361個穴位就分佈在這些經絡上。基於這一理論，中醫認為疼痛的產生是由於經絡的阻塞，當通過針刺穴位使“氣”執行通暢時，疼痛則自然緩解。
但是，在現代科學研究中，尚沒有發現有“經絡”這種物質存在，也就是說沒有解剖學基礎。然而，在中醫經絡理論的指導下，確實能夠有效的治療一些疾病，因此，經絡可能不是一種物質，而更可能是一個功能性的集合體，是神經、迴圈、內分泌、免疫等多種生理功能的整合表現。40多年來，眾多中外學者應用西方現代科學技術，獲取了大量針刺鎮痛的解剖學、神經生理學、生物化學等方面的證據，初步構建了針刺鎮痛機制的理論框架，即針刺是通過興奮傳入神經，調節疼痛在脊髓的訊號傳導以及在大腦的感知，進而產生鎮痛效果。許多動物、人體以及影像學研究都是在這一理論框架下展開研究。
3、針刺鎮痛的特點
目前的研究多認為，針刺的鎮痛作用主要是由兩部分組成，即精神心理成分和生理作用，而針刺鎮痛的生理作用有賴於穴位的選擇、是否產生得氣感、針刺後的刺激模式、強度、持續時間、遺傳個體差異性等。
3、1穴位的選擇
針對不同疾病引起的疼痛，穴位的選擇非常重要，直接關係到鎮痛的效果。現代的鍼灸研究者通常會是採用中醫鍼灸師依據中醫理論所選取的選穴。中醫和西醫在疾病本質的理解上有著本質的不同，即西醫對疾病的定義是限定和量化的，而中醫更強調整體觀，認為疾病是機體各功能間、機體與外部環境之間的失調所導致的，因此，基於恢復機體平衡的理念，穴位的選擇至少應該遵從以下三個原則：①在經絡體系中，選擇正確的經線比選擇正確的穴位更重要;比如應該選擇胃經治療胃部相關疾病;②採用距離發病器官較近的器官，比如足太陽膀胱經上的金門穴(BL63)治療眼部疾病，因為膀胱經是達到頭部，連線眼睛內眥的。③哪裡有痛，哪裡就是轉運節點，這就選擇阿是穴，即手指觸診感到有壓痛的地方。
在現代鍼灸的實驗研究中，實際已應用的穴位並不多，據統計，SCI收錄的鍼灸相關的研究中(1899-2010)，有三個穴位應用最多，分別是合谷穴(LI4)345篇，足三裡穴(ST36)299篇，內關穴(PC6)259篇，另外研究較多的穴位是百會穴(主要用於治療精神疾病)、列缺穴(主要治療頸部疼痛)、委中穴(主要治療腰背痛)，分別在34、10、8篇研究中應用。
2、2穴位的特異性
在一篇針對“鍼灸穴位特異性”問題的全面綜述中，Zhang等發現，在12項臨床試驗中，與非穴位或不相關穴位的假針刺組相比，半數試驗顯示真穴位有顯著的治療效果。但是並不是所有的實驗都是有合適的對照組。在6個低危險度傾向的試驗中，有5個試驗顯示假針刺組與針刺組之間沒有顯著性差異，在近期的一個綜述中，有作者甚至認為，假針刺組與針刺組一樣有效。從神經生理的角度來說，在身體的任何一個部分針刺，都會產生相同的效果似乎是不合理的。由於體表神經的分佈並不是均一的，因此刺激某些部位應該能夠產生不同的作用似乎應該更合理。
2、3非穴位的選擇
與選擇一個能夠產生治療作用的特定穴位相比，選擇一個針刺點作為對照組似乎更難。更加中醫的理論，身體上分佈著14條“經”，類似於交通幹道，和無數的“絡”,類似於由幹道上分出來的小道，因此，從理論上來說，很難找到完全不受經絡影響的部位。鑑於大部分的經集中分佈於肢體和軀幹的前面或後面，軀幹的側面和肩部似乎更適合作為“非穴位”;另一個較為通用的方法是在距離真穴數毫米或數釐米處，任選一點作為對照組。再者，為了避免另一條經線的影響，可選擇兩條相經線的中點作為非穴位對照，理論上來說，對兩條經線的影響都很小。
2、4得氣感
在臨床實踐中，中醫鍼灸醫生特別強調針感，認為只有在針刺穴位部位病人出現一種特殊感覺的時候，針刺鎮痛的效果才明顯。這種特殊的感覺被描述為酸、脹、麻木和沉重感，被稱為“得氣感”。與之相對應的是，鍼灸醫生指尖上也會產生特殊的感覺，這種感覺就是被牽住，旋轉或上下移動針體的阻力增強。
2、5累積效應
給予針刺穴位後，動物和人體的實驗都顯示，疼痛的閾值是逐漸升高的，提示針刺的鎮痛效果是一個逐漸累積的過程。而且，在針刺結束後，這種鎮痛作用尚能持續一段時間。這些實驗採用的疼痛模型是由鉀離子引起的急性痛，測痛點選擇在頭部、胸部、背部、腹部和腿部等8個位點，鎮痛作用穩定，且維持了100分鐘。其中對合谷穴的研究顯示，針刺合谷穴後，痛閾逐漸升高，針刺20-40分鐘後達到頂峰，並在針刺結束後，維持大約30分鐘。
2、6耐受現象
1979年，Tang等首次發現電針刺的持續時間與鎮痛效果之間並沒有直接關係，在進一步的研究中，發現針刺30分鐘可以提高大鼠的痛閾89％，但若持續給予電針刺激，痛閾不會進一步升高，反而會逐漸降低，最終恢復到正常水平,即耐受現象。這種針刺鎮痛的耐受現象可能不但與中樞阿片肽受體的失活或下調有關，而且與針刺在引起阿片肽釋放的同時，也會引起抗阿片肽的物質(如縮膽囊肽)有關，隨後，Han等也證實心室內注射抗縮膽囊肽血清可以翻轉針刺鎮痛的耐受現象，在連續6個小時的針刺過程中，針刺依然能夠產生鎮痛作用。因此，不建議採用持續的電針刺激。有報道顯示持續30分鐘是較為合理的針刺持續時間。至於針刺的間隔時間，則依據疾病的不同而各有差異。Liu等報道在炎性相關疾病中，1周1次最有效，其次是1周2次，1周5次則沒有治療效果。
2、7個體差異性
針刺鎮痛有明顯的個體差異性，在一項比較三種針刺模式鎮痛效果的實驗中發現，針刺和電針刺激都能夠顯著升高痛閾。在11個受試者中，有5個鎮痛效果顯著，而在這個5個受試者中，有2個僅對電針刺激有效果，而3個僅對手動針刺有效果。這些結果提示，針刺鎮痛的效果不但與個體差異有關，而且與針刺的模式有關。另外，這種個體差異性可能與遺傳有關。
2、8頻率依賴性
有證據顯示，電針穴位刺激的頻率不同，啟用的神經通路也不相同。Sluka等在對關節炎大鼠的研究中發現，低頻電針刺激(2Hz)可以增加脊髓中5-羥色胺的釋放，而高頻針刺則沒有此作用。而另一方面，高頻電針刺激(100Hz)可以減少脊髓背角天冬氨酸和穀氨酸的釋放，低頻則沒有此作用。更為有趣的是，頻率的鎮痛效果似乎與疾病的型別相關，Zhang等發現，在大鼠的炎症反應模型中，10Hz,而非100Hz，能夠通過啟用下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(HPA)達到抑制炎症的效果。在一個椎管狹窄引起的神經病理性疼痛中，Sun等發現2Hz電針30分鐘能夠顯著抑制冷刺激的高敏感性超過24小時之久，而100Hz電針則無此作用。目前，大部分研究顯示低頻電針的鎮痛效果要好於高頻電針，但在緩解脊髓創傷引起的肌肉痙攣治療中，100Hz效果要好於2Hz。
2、9刺激強度
與頻率相比，電針的強度似乎並沒有引起足夠的重視，其中一個重要的原因就是不同於頻率，強度的可變化空間不大，即只能在感覺閾值與疼痛閾值之間變化，這種變化一般不超過6倍(0、5-3mA),而頻率的變化則能夠達到50-100倍(1 or 2-100Hz)。能夠引起鎮痛效果的電針強度似乎與機體的生理狀態密切相關。Barlas等報道在沒有病理性疼痛的健康志願者中，需要較高強度的刺激才能夠提高痛閾。Wang等比較了兩種強度的電針刺激對術後疼痛的影響，結果發現4-5mA的經皮電刺激能夠減少鎮痛藥的需要量大約為34％，而9-12mA的刺激能夠減少65％的鎮痛藥量。而在炎性條件下，似乎低強度的刺激更有利。
2、10精神因素
在臨床的治療干預過程中，藥物、生理、手術的作用通常伴隨著精神因素的影響，針刺鎮痛的過程中，同樣也伴隨著精神因素的影響，也就是說針刺所產生的生理作用與患者的期望所產生的影響是並存的，並且這兩種作用很難截然區分。Kong等發現對針刺效果的正面期待心理能夠增強針刺鎮痛的效果，即不但主觀的疼痛感覺評分降低，而且對傷害性刺激的腦功能成像也發生了改變;他們還發現期待心理能夠在一些特定的部分產生鎮痛作用。另外，該研究組還發現雖然針刺能夠引起一些特定腦區的功能變化，但假針刺能夠產生與真針刺相近的鎮痛效果。他們推測，期待能夠啟用前腦的一些腦區，進而影響到皮層下一些腦結構對疼痛的整合，而針刺則是啟用自外周到中樞神經傳導進而抑制皮層對疼痛的感知和整合的，也就是說精神因素引起的鎮痛與針刺鎮痛所啟用的神經傳導通路可能是不相同的。
3、針刺鎮痛的外周穴位機制研究
在傳統的鍼灸臨床實踐中，針刺的鎮痛療效與“得氣”的感覺密切相關，這種“得氣”感包括患者自身具有特徵性的“酸、麻、脹”的感覺以及鍼灸醫生進針過程中的抵抗感以及牽拉感。因此，瞭解針刺穴位區域性究竟發生了怎樣的改變，有助於我們理解針刺鎮痛的機制。
3、1穴位肌肉組織內的生理改變
1973年，Shen等人設計了這樣一個實驗，將鍼灸針插入L1-4或足三裡穴位進行刺激同時記錄穴位下方肌肉的肌電圖，結果顯示，肌電圖記錄波幅的大小與鍼灸醫生施針的“得氣”感及施針的強度呈明顯正相關。如果在施針的穴位下區域性肌肉注射普魯卡因麻醉劑，這些感覺均消失，同時，在腰麻病人中，針刺足三裡也不能獲得“得氣”感，肌電圖也描記不到肌肉收縮的波幅。以上實驗結果均提示“得氣”感首先起源於針刺引起的肌肉收縮衝動。2002年，Kawakita等人提出“得氣”感主要由肌肉深部組織上的多種受體產生，他們的這種觀點受兩個先天感覺缺失的稀有病例觀察報告支援，其中一人沒有面板淺感覺，而當鍼灸針在穴位內轉動時有“得氣”的感覺，同時患者能夠有自主反應;而另一位深淺感覺都缺失的病人則完全沒有“得氣”感。由此可見，針刺啟用深部組織(主要是肌肉)的多種感受器可能是“得氣”感的起源。
3、2穴位結締組織內的生理改變
近年來，Langvin等人對“得氣”感產生的穴位周圍機制又提出了新的假說。他們認為，針刺治療的機制主要在於不斷旋轉的針刺針使周圍結締組織纏繞在針上，而纏繞在針刺針上的組織在隨著針的運動過程中向周圍組織傳遞了機械訊號。近期的另一實驗也證明了這一觀點，當針刺足三裡穴有良好的鎮痛效果時，結締組織中肥大細胞脫顆粒現象增強，如果肥大細胞被藥物損傷時，針刺足三裡的鎮痛作用也減弱。因此，結締組織中的肥大細胞在針刺鎮痛過程中起了十分重要的作用。
此外，Nanna Goldman等人在Nature Neuroscience發表論文稱針刺產生的鎮痛效果是一種區域性效應，而這種區域性效應產生機制主要是穴位周圍腺苷的釋放。他們發現針刺足三裡穴位時可以明顯減弱同側肢體的炎性痛，而對對側肢體痛沒有明顯效果。同時發現針刺時穴位周圍組織內腺苷成倍增加，且當腺苷合成被阻斷或者使用腺苷A1受體拮抗劑時，針刺的鎮痛作用明顯減弱;同樣的，針刺對於腺苷A1受體敲除小鼠沒有鎮痛作用。因此，他們認為針刺鎮痛的機理主要在於促使穴位周圍腺苷釋放增加，並通過腺苷A1受體起到區域性鎮痛作用。
4、針刺鎮痛的中樞機制研究
4、1神經生理學研究
4、1、1針刺鎮痛的脊髓機制
在臨床上，中醫鍼灸醫生通常是根據治療需要而選擇不同的穴位，其主要依據是經絡理論中穴位的功能特異性。其中一個重要的原則就是若疼痛發生在頭、頸、上肢等部位，上肢的穴位一般作為治療首選;而下肢的穴位主要用於治療坐骨神經痛和腹部疼痛，這與脊髓節段的神經支配是一致的。機體主要由面板、肌肉、骨骼、內臟構成，由運動神經支配，而感覺資訊則經傳入神經進入脊髓背角。相關的神經電生理研究支援了這一觀點。Wu等20發現在貓的後肢給予熱傷害性刺激時，選擇相同脊髓節段支配的足三裡穴位鎮痛，其鎮痛效果明顯好於非同一節段的合谷穴。Dai等21則發現針刺足三裡可以抑制傷害性刺激所引起的脊髓背角c-fos基因的表達。因此，雖然對於某些疼痛其治療穴位的選擇與疼痛部位並不在同一個節段，但這些研究結果提示針刺的鎮痛效應至少部分是通過調製脊髓疼痛資訊的整合完成的。另外，在對脊髓神經元的突觸傳導研究中發現，針刺足三裡等穴位導致突觸前C傳入神經的去極化，使神經末梢P物質和穀氨酸等神經遞質的釋放減少，而且還能夠抑制傷害性刺激引起的脊髓背角中由交感神經介導的單纖維神經衝動。電針足三裡還能夠使脊髓背角的傷害性神經元處於長時的膜超極化狀態，因而突觸後電位也能夠產生抑制作用22。
4、1、1針刺啟用的神經傳導通路
疼痛的神經傳導主要分為上行和下行傳導通路，而上行傳導通路又分為脊髓側腦束和脊髓丘腦束主要有有兩個主要的痛苦上升途徑：在脊髓側束和脊髓丘腦束。前者源於脊髓背角淺層，並向臂旁外側核投射，主要連線參與處理疼痛情感成分的腦區;後者源於脊髓背角的淺層和深層，投射到丘腦，並連線皮層參與感覺分辨和疼痛情感部分23。臨床和基礎研究均顯示，針刺啟用的傳導通路與疼痛的傳導通路有重疊。如圖2所示，來自疼痛部位和穴位的神經興奮在脊髓背角和中丘腦(如束旁核)進行資訊整合。
中樞神經系統的內源性下行抑制系統是20世紀人們瞭解疼痛機理的一個重要發現，下行抑制系統由許多腦區組成，包括延髓頭端腹外側部(RVM)，導水管周圍灰質(PAG),弓狀核(Arc)等，實際上與阿片類物質鎮痛或腦區刺激引起的鎮痛一樣，這個系統在針刺鎮痛中也起著關鍵性作用24。
4、2影像學研究
針刺鎮痛的神經生理學機制研究主要集中於動物研究，近年來，隨著影像學技術的發展，由於其具有的無創特性，人們開始將這些技術直接應用於人體，以期揭示針刺鎮痛的中樞機制。功能性磁共振(fMRI)研究顯示，在針刺合谷、足三裡或陽陵泉等穴位時，能夠調節大腦邊緣系統和皮層下結構。當產生得氣感時，中腦的導水管周圍灰質和中縫大核，島葉、下丘腦、伏隔核和主軀體感覺運動皮層被啟用，而一些腦區表現為失活，如前喙的一部分扣帶皮質，杏仁核和海馬複合體。為了明確針刺同一脊髓節段的不同穴位是否能夠產生不同的中樞反應，Zhang等比較了針刺足三裡/三陰交與針刺陽陵泉/承山所啟用的腦區，發現確有不同，前者主要啟用前額葉腦區，而使下丘腦失活，而後者則啟用下丘腦，而抑制運動腦區。因此，這證明刺激同意脊髓節段的不同腦區能夠產生不同的作用，這一發現支援了存在穴位特異性。進一步的研究還顯示，刺激穴位能夠啟用下丘腦和主要體感運動區，而抑制前腦皮層，而非穴位刺激則沒有此作用。當與視覺相關的穴位位於足部的側面，通常用來治療與眼睛相關的疾病，當刺激該穴位時，fMRI顯示，視覺皮層被啟用，而刺激非穴位則沒有此作用。
5、 參與針刺鎮痛的相關神經神經遞質
早在上世紀70年代，韓濟生等人就發現經過針刺後的供體兔子腦脊液灌流到受體兔子中，能在受體兔子體內起到很好的鎮痛作用，強烈提示化學介質在針刺鎮痛中起到非常重要的作用。幾十年來，眾多研究者在人體及動物實驗中都證明了針刺鎮痛是許多化學遞質及調質參與的複雜的生理過程。這些神經遞質及調質主要包括:
5、1阿片肽
眾所周知，在中樞及外周神經系統存在β-內啡肽、腦啡肽、強啡肽以及μ、δ及κ型阿片受體,這些阿片肽類物質及其受體對鎮痛起著十分重要的作用，而內源性阿片肽的發現進一步證明其在針刺鎮痛中可能起到了重要的作用。1977年，Mayer等人發現，阿片受體特異性的拮抗劑能夠部分逆轉電針刺激治療牙髓痛的效果，經過針刺鎮痛治療的腦瘤以及慢性痛病人，他們的腦脊液中可以發現類β-內啡肽物質的增加。納洛酮能在貓及猴中減弱針刺的鎮痛作用，此外，在阿片受體缺失的CXBK小鼠中，針刺鎮痛效果不是很明顯。而當使用D-氨基酸、D-苯基丙氨酸、桿菌肽等肽酶抑制劑保護阿片肽不受分解時，針刺的鎮痛效果可以增強。鑑於以上結果，阿片類物質在針刺鎮痛中的作用得到了廣泛的研究。
5、1、1 外周阿片肽
眾多證據充分證明阿片物質能夠調節外周炎性痛：區域性注射阿片拮抗劑能夠消除針刺對CFA致大鼠炎性痛的鎮痛作用，而區域性注射β-內啡肽抗體或促腎上腺皮質激素釋放因子也可以降低針刺鎮痛效果。以上結果強烈提示在針刺鎮痛過程中外周阿片類物質起了調節炎性疼痛的作用。
5、1、2 中樞阿片肽
眾多實驗證明不同頻率的電針刺激會引起不同類別阿片物質的釋放。大鼠脊髓灌流液放射免疫檢驗結果顯示低頻率(約2Hz)刺激時腦啡肽釋放增加，而高頻率(約100Hz)刺激時強啡肽釋放增加，這一結果與人體實驗結果也相一致。同時，不同頻率的電針刺激也會啟用不同類別的阿片受體：生理狀態下，低頻電針刺激啟用μ-、δ-受體，高頻刺激啟用κ-受體;而病理性疼痛中，電針刺激僅能啟用μ-、δ-受體，不能啟用κ-受體。大鼠實驗還證明低頻電針刺激啟用μ-、δ-受體能夠獲得比高頻電針刺激更強烈更持久的鎮痛作用。而不同頻率的針刺鎮痛作用也可能是由表達不同的阿片受體的大腦核團介導的，例如，大鼠弓狀核毀損可以清除低頻電針刺激的鎮痛作用，對高頻刺激的作用沒有影響，而臂旁核毀損時可以影響高頻電針刺激效果，對低頻電針刺激效果不受影響。此外，Zhu等人2004年實驗結果證明到丘腦中央下核顯微注射納洛酮可以阻斷高頻電針刺激鎮痛作用，而頂蓋前區前核納洛酮顯微注射則能阻斷低頻電針刺激的鎮痛作用。
前人的實驗研究已經證明，眾多腦區及腦核團都參與了針刺鎮痛的過程，比如丘腦中央下核(Sm)、尾狀核(Cd)、隔區(Sp)、伏核(Ac)、弓狀核(Arc)、中腦導水管灰質(PAG)及中縫大核(NRM)都表達阿片肽及阿片受體。PAG是抑制疼痛的重要腦區，該區域內含有高密度的阿片受體，在該腦區通過納洛酮或者抗體阻斷阿片受體能夠顯著減輕針刺鎮痛效果;相反對，阻斷內源性阿片肽降解的肽酶抑制劑能夠有效的提高並延長針刺鎮痛效果。類似的，阻斷視葉前區、松果體、隔區、尾狀核、杏仁核及尾狀核的阿片受體同樣能夠清除針刺鎮痛效果。He等人在實驗中證明電針刺激後兔子的痛閾增高，且尾狀核區內阿片物質增多，同時μ-阿片受體阻斷劑能夠阻斷電針的鎮痛效果，δ-及κ-受體阻斷劑則無影響。弓狀核中也有大量的β-內啡肽類神經元，弓狀核毀損後針刺鎮痛效果完全消失。丘腦視高密度表達阿片受體，針刺鎮痛的效果可以被該區域顯微注射納洛酮阻斷，而丘腦視前核屬於邊緣系統，因此人們猜測電針刺激能夠啟用丘腦視前核神經元上的阿片受體從而起到調節痛覺情感的作用。
5、2 縮膽囊素肽(CCK-8)
CCK-8廣泛表達於脊髓及各個腦區，參與多種生理機能，當CCK-8與其受體結合時能夠有效的抑制阿片類物質的活性。目前，已有多個實驗證明CCK-8參與了針刺鎮痛的過程：Ko等人2006年大鼠實驗中發現高頻電針刺激可以使其丘腦CCK受體mRNA表達水平升高;Huang等人實驗發現鞘內注射CCK-8能夠抑制電針鎮痛效果，而注射其受體拮抗劑則能夠加強鎮痛效果;Zhou等人早在1993年的實驗中就發現電針鎮痛不敏感的大鼠脊髓內有大量的CCK-8釋放，而電針鎮痛效果明顯的大鼠脊髓內僅有少量的CCK-8釋放，如果在電針鎮痛不敏感大鼠側腦室注射CCK mRNA的反義寡核苷酸，其腦內CCK-8含量降低，大鼠可由電針及嗎啡鎮痛不敏感者轉變為敏感者。此外，Lee等人通過大鼠甩尾實驗證明對針刺足三裡穴鎮痛效果不明顯的大鼠體內CCK-A受體mRNA表達的水平明顯高於敏感者。由此可見，CCK釋放的量及其受體表達的密度與個體對針刺鎮痛的敏感性密切相關。
5、3 5-羥色胺(5-HT)
中樞神經系統大量表達的5-HT及其受體，它們與調節傷害性感受密切相關。針刺鎮痛能夠脊髓及中縫大核中5-HT及其代謝產物表達增加，而在多種動物實驗中毀損中縫大核或使用5,6-雙羥色胺(5,6-DHT)耗竭腦內5-HT時，則發現針刺鎮痛效果明顯降低。5-HT合成抑制劑――2-氯苯丙氨酸，也能夠抑制針刺鎮痛效果，而使用單胺氧化酶抑制劑優降寧降解5-HT則能夠增強針刺鎮痛效果。5-HT受體阻斷劑及受體拮抗劑幾乎能夠使針刺鎮痛的作用完全消失。這些結果均顯示針刺過程中可能同時有中縫大核內使5-HT升高及降低通路的參與從而調節針刺鎮痛的效果。
此外，近年來還有研究顯示，神經系統內有多種5-HT受體，5-HT2A及5-HT3A受體主要表達於初級傷害性感受傳入神經纖維末端，而5-HT1A 及 5-HT1B受體主要表達於接受了這些神經纖維末端的脊髓背角神經元。實驗證明，針刺可通過調節5-HT與5-HT1A及5HT3受體結合從而影響P物質(SP)的釋放而起到鎮痛作用。
5、4 去甲腎上腺素(NA)
去甲腎上腺素主要存在於腦幹A1, A2, A4-7核團中的去甲腎上腺素能神經元上，這類神經元的軸突可通過腹側束或背側束雙向投射到前腦，也可以通過背外側細束投射到脊髓調節痛覺。一系列實驗證明，電針刺激鎮痛時能引起大鼠腦內去甲腎上腺素類物質的減少。而進一步實驗證明NA在脊髓及脊髓上水平可能有不同的作用，當腦室內注射NA前體DOPS時，針刺鎮痛作用被抑制，而鞘內給DOPS時，針刺鎮痛作用反而增強，此外，脊髓內表達的α2-腎上腺素能受體被其拮抗劑育亨賓拮抗時，針刺鎮痛的效果被抑制。綜上所述，NA在腦內起到抑制針刺鎮痛效果，而在脊髓內促進鎮痛效果。
5、5 穀氨酸及其受體
在傷害性感受傳入神經纖維末端含有大量的興奮性氨基酸，如穀氨酸，天冬氨酸等，而脊髓背角表面神經元內也有大量的NMDA，AMPA/KA及穀氨酸代謝型受體，他們在生理條件下傳遞傷害性資訊以及病理狀況下中樞痛覺增敏中都起到重要作用。眾多實驗結果證明阻斷NMDA及AMPA/KA受體能夠增強針刺鎮痛效果。大鼠脊神經結紮實驗發現結紮後脊髓內NR1型NMDA受體敏感性增強，而針刺能夠使其敏感性下降，同樣的，在大鼠炎性痛模型中，針刺能夠降低脊髓內NR1及NR2型穀氨酸受體表達。
藥理學實驗也證明阻斷NMDA受體能夠大大提高針刺鎮痛的效果。低劑量的NMDA受體拮抗劑氯胺酮與針刺同時使用的鎮痛效果遠遠高於單獨使用針刺時的鎮痛效果，而穀氨酸受體拮抗劑與針刺同時使用也同樣能夠大大提高鎮痛效率。由此可見，NMDA及AMPA/KA受體拮抗劑與針刺同時使用能夠對鎮痛起到協同作用。
5、6 γ-氨基丁酸(GABA)
GABA是中樞神經系統重要的抑制性神經遞質，參與多種生理及病理過程。它主要包括三種受體亞型：GABAa，BABAb及GABAc,目前認為GABAa和BABAb型受體參與痛覺的調控，但它們在針刺鎮痛過程中的作用目前還不是很清楚。
5、7 P物質(SP)
除了以上神經遞質，SP也是一種重要的痛覺訊號分子，很可能是針刺鎮痛的靶點。多種傷害性刺激都能夠提高脊髓內P物質的釋放，Duan等人針刺足三裡鎮痛則能夠抑制脊髓內P物質的釋放，此外，針刺治療牙髓痛能夠降低三叉神經核內的P物質。也有人認為針刺鎮痛的過程與SP沒有直接關係，如Zhu等人實驗證明低強度電針刺激雙側環跳穴有明顯的鎮痛效果，卻沒有影響脊髓內的P物質的水平。在此基礎上人們提出了這樣的猜想：痛覺本身能夠啟用內源性阿片肽系統，從而抑制SP釋放，而針刺則加強了這一過程。
5、8 其他生物活性物質
其他一些物質也可能參與了針刺鎮痛的過程，如血管緊張素II，在高頻電針刺激時能促進脊髓血管緊張素II釋放，從而阻礙針刺鎮痛作用;針刺鎮痛時脊髓及背根神經節中生長激素抑制素表達增高;中央導水管內顯微注射神經降壓素能夠增強針刺鎮痛的效果，而多巴胺1型受體的啟用能夠抑制針刺鎮痛的效果。
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