EGFR屬酪氨酸激酶（tyrosinekinase，TK）家族中的一員，與配體結合後，發生二聚體化而啟用(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase，EGFR-TK)，能使細胞內多個酪氨酸位點發生磷酸化，通過介導細胞內相應的介面卡分子與之結合，從而引起下游一系列訊號通路的活化，最終調節細胞生長、增殖、分化、粘附和遷移。在肺癌發生過程中，EGFR的突變與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors，EGFR-TKIs)的敏感性和患者的預後相關。EGFR基因突變型別多種多樣，目前已發現的突變點主要位於18～21外顯子。突變特點主要表現為：
(1)19外顯子鹼基缺失突變；
(2)18外顯子突變；
(3)20外顯子突變或鹼基插入突變；
(4)21外顯子突變。我國以18外顯子突變和19外顯子缺失多見。大量研究結果表明EGFR突變與多種因素有關，如是否吸菸、性別、腫瘤病理型別和種族等有關。而在東方人中女性、非吸菸、腺癌的患者中變異率高於其他人群。女性、非吸菸、亞裔、腺癌的患者是EGFR-TKIs治療的優勢人群。IPASS研究結果顯示EGFR突變與PFS和腫瘤緩解相關。OPTIMAL研究發現在EGFR-TKIs治療後有EGFR突變型患者與野生型患者相比，有效率高，總生存期(overallsurvival，OS)和無進展生存期(progressfreesurvival，PFS)較長。上述研究結果顯示，選擇性對EGFR敏感突變的患者行分子靶向治療，才能使患者在EGFR-TKIs治療中獲益，因此在NSCLC患者在接受靶向藥物前須進行EGFR突變檢測。
mTOR
mTOR的分子量為289kDa，是個大的絲蘇氨酸激酶，結構在物種間高度保守，mTOR基因敲除後會引發早期胚胎死亡。在正常細胞內mTOR在翻譯水平調節蛋白質合成，以應答營養物質、應激和生長因子等訊號，控制細胞移動、生長、分裂和凋亡等過程。細胞外訊號分子作用於受體酪氨酸激酶後，能啟用K-ras和PI3K，並使後者通過下游訊號作用於mTOR。在哺乳動物，mTOR訊號傳遞到SGK1或S6K1，並依賴於PI3K/Akt途徑。正常細胞中mTOR受到PI3K/Akt訊號通路中的調節。Akt活性在很大程度上決定了mTOR的功能是否能夠正確執行，磷酸化後的mTOR能活化下游兩個底物Raptor和Rictor，這兩個底物能進一步對細胞翻譯起到調控作用。在mTOR的下游訊號中，最為重要的訊號位點是4E-BP和p70S6K，4E-BP是真核起始因子4E的結合蛋白，p70S6K是相對分子質量為70kd的S6激酶。mTOR抑制劑與胞內的FKBP12結合後，通過改變mTOR磷酸化狀態而抑制蛋白質翻譯起始。目前研究發現mTOR抑制劑有較好的抗腫瘤活性，且其毒副作用相對較低，但是單獨應用mTOR抑制劑認為只有中度的抗腫瘤活性，因此目前關於這類藥物的研究傾向於與其他抗腫瘤藥物聯合應用。
研究發現，EML4-ALK融合基因與EGFR突變極少能共存，大多數出現排斥的特徵，EGFR-TKIs耐藥可能與EML4-ALK融合基因的存在相關。Koivunen等對83株人NSCLC細胞進行了EML4-ALK融合基因的表達檢測，發現只有H2228、DFC1032和H3122細胞株存在EML4-ALK融合基因，且僅有H3122細胞株能被EML4-ALK融合基因抑制劑抑制，使發生細胞凋亡。新的臨床試驗報道了針對EML4-ALK融合基因抑制劑的Ⅰ期臨床研究，結果發現19例晚期肺癌患者中有10例獲得了部分緩解。將來為使不同分子生物學亞型患者在靶向治療中取得更好的療效，在對肺癌標本進行EGFR基因突變檢測的同時，還需對其進行EML4-ALK融合基因的檢測。
c-MET
c-MET基因位於人類染色體7q21-q31，它包含有20個內含子和21個外顯子，c-MET基因表達的產物是酪氨酸激酶跨膜受體，它能與肝細胞生長因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)結合，並激活下游訊號通路。c-Met蛋白和HGF在NSCLC中的表達與分期、侵襲、轉移和不良預後等有關，c-Met的擴增還與NSCLCTKI耐藥相關。c-Met擴增拷貝數與患者生存期密切相關，擴增拷貝數越多，患者生存期越短，預後越差。Ma等對肺癌組織標本了進行研究，結果發現c-MET在各類肺癌的表達陽性率分別為腺癌67％、鱗癌57％、大細胞癌57％、小細胞癌25％。Boccacio等的研究發現，人類肺癌的發生與c-MET基因的突變或擴增有關，其突變或擴增後可導致腫瘤增殖和抑制凋亡，並參與腫瘤血管生長和遠處轉移。Bean等研究發現，EGFR-TKI耐藥的患者，c-MET基因擴增倍數增加，EGFR-TKI繼發耐藥後，c-MET可能是的一種新的靶向治療選擇。
隨著分子生物的的不斷進展，EGFR-TIK類藥物已確立了在NSCLC靶向治療中的重要地位；EML4-ALK融合基因、mTOR和c-MET在NSCLC治療中的作用也日漸突出。未來期待新的臨床研究能使靶向治療取得喜人的結果，為NSCLC患者靶向治療帶來更多的選擇。
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