分化型甲狀腺癌治療的臨床研究
楊繼文 綜述 趙 校審吉林大學中日聯誼醫院核醫學科趙
在過去的十年裡，甲狀腺癌的診治發生很大變化。主要是因為我們對這一類腫瘤有了深入的認識和新的診斷、治療方法的出現。甲狀腺癌的診治需要多學科的協助完成，沒有多學科的共識，出現診療方面的分歧，這將對患者的遠期治療效果極為不利，其中131I是治療分化型甲癌的重要環節，131I治療DTC可以降低複發率和轉移率。為了使大家瞭解131I在分化型甲狀腺癌中的作用，本文將對131I治療分化型甲狀腺癌的治療和副作用方面進行綜述。
關鍵詞: 甲狀腺癌 放射性治療 碘放射性同位素
甲狀腺癌是一種常見的內分泌系統惡性腫瘤，在所有的惡性腫瘤中佔0.5%-1.5%不等，甲狀腺癌的患病率有地區差異，大多數國家的年發病率為1-4/10萬。美國的甲狀腺癌的年發病率為4.5/10萬（男性2.5/10萬，女性6.4/10萬）65歲以上人群為9.4/10萬，發病高峰女性為30-39歲，男性為70-79歲[1]。統計分析1981-2001年12月天津市區甲狀腺癌21年新發病例共1318 例，病理型別構成以乳頭狀癌最為常見，男性中位發病年齡為55歲，女性為49歲，女性明顯早於男性， 甲狀腺癌男性平均發病率為0.938 /10 萬，女性為2.615/10 萬，女性高於男性，21年來甲狀腺癌的發病率呈逐年上升趨勢，女性的發病增長幅度高於男性 [2] 。其發病率最高為分化型甲狀腺癌（DTC）佔89%。根據腫瘤細胞的起源分為兩類。起源於甲狀腺濾泡細胞的包括甲狀腺乳頭狀腺癌、甲狀腺濾泡狀癌和未分化癌，甲狀腺乳頭狀癌和濾泡癌又稱為分化型甲狀腺癌。本文主要綜述分化型甲狀腺癌（DTC）。
一、病因
多種因素被認為與甲狀腺癌發病有關。目前，只有頸部兒童時期外照射被認為是甲狀腺癌發生相關的危險因素。碘與甲狀腺癌的關係目前仍存在爭論。多數學者認為碘攝入量增加不能引起甲狀腺癌總髮病率的增加，但可以導致甲狀腺癌組織型別的變化，即乳頭狀甲狀腺癌發病率增加，濾泡狀甲狀腺癌發病率減少。TSH的異常升高，各種抗甲狀腺組織的自身抗體的產生，都可能導致甲狀腺癌的發生。有研究表明,甲狀腺癌是目前唯一可由特異性染色體易位、嵌合、融合基因而引致的上皮細胞惡性腫瘤。RET 和PPARγ基因重排、雜交產生的融合蛋白可能在甲狀腺癌的發生、發展中起關鍵性作用 [3] 。還有的研究結果表明 , 甲狀腺癌病因是PAX8-PPARγ融合基因的形成,BRAF 基因、P53基因和ras 基因的突變。[4]。 還有文獻報道，發現在不同組織學特點的11個不同分化型甲狀腺癌有TSH-R體細胞突變 [5] ，這些腫瘤可分為濾泡狀，乳頭狀，或孤立性甲狀腺癌，很多病例腫瘤模擬高功能甲狀腺腺瘤或毒性多結節甲狀腺的臨床表型，只有在甲狀腺切除術或常規組織學檢查後才能明確診斷。儘管活性TSH-R突變可以過度刺激甲狀腺生長，但是這種轉變的分子機制還不清楚，有待於進一步的研究。
二、DTC的病理學特點
1、甲狀腺乳頭狀癌
腫瘤形成乳頭，乳頭多分支多；軸心為纖維組織和血管；外被以腫瘤性上皮細胞；一般為單層，間有多層；癌細胞多為立方形，胞漿均勻；核較大，核染色質細小，故染色很淡，稱毛玻璃樣核；間質可有鈣化及沙粒體。
2、濾泡性甲狀腺癌
1）高分化：有濾泡，有膠質，診斷主要看薄膜浸潤。
2）中度分化：濾泡大小及含膠質差別較大，細胞有不同程度的間變，通常膠質較少。
3）低分化：癌細胞排列成實性樑索狀，實性片狀，較少或不形成濾泡，無膠質。
三、DTC的臨床介紹
分化型甲狀腺癌多數患者以無任何臨床症狀的頸部腫塊來就診，體徵包括頸部結節、頸部增粗、偶伴聲音嘶啞等，通過體檢頸部超聲、甲狀腺核素顯像提示可疑的惡性組織後，進一步行病理學檢查，細胞學穿刺檢查來明確診斷。問診時應該包括是否有家族史，兒童時期放射線接觸史。在普通人群中調查發現，單髮結節有5%-12%的惡性可能，多髮結節有3%的惡性可能[6] 。在女性、老人、兒童甲狀腺中單髮結節惡性可能要大，放射性核素99mTc 、99mTc-MIBI顯像兩者聯合應用時,甲狀腺癌診斷的敏感度、特異度、準確率分別達到90. 6 %、95. 3 %、94. 0 %[7]。大部分病人能得到治癒或帶瘤生存多年，被認為是惡性程度較低的腫瘤，大多數有較好的預後。但是其中一部分患者在多年後可再發。甲狀腺癌的惡性潛能比其它任何人類腫瘤都要複雜。各型甲狀腺癌的臨床表現和預後差別很大，並受治療方法、患者的性別、年齡、治療是否及時影響。
四、DTC的治療
1、DTC的手術治療
根據患者甲狀腺針刺細胞學檢查，甲狀腺癌轉移情況，採用侷限性一側甲狀腺葉切除、甲狀腺近全切（切除肉眼可見的所有甲狀腺組織，僅留下喉返神經進入環甲肌的甲狀腺組織）、甲狀腺全切術（切除肉眼可見的所有甲狀腺組織）、頸部淋巴結清掃術[8]。
2、DTC的手術後治療
分化型甲狀腺癌術後治療包括放射性131I治療和甲狀腺素替代治療，國外文獻報道術後131治療輔以甲狀腺素替代治療可降低複發率，提高生存率[9]，具體治療方法的選擇應根據不同的年齡、分期、轉移部位等其他因素，選擇最佳的個體化治療方案。對於術後無殘留甲狀腺組織及轉移灶、復發可能性極低的患者行甲狀腺素替代治療。對於原發腫瘤小於1釐米的、沒有周圍侵潤的、淋巴轉移的，未生長到甲狀腺外，近全切除術後患者行131I 1.11-3.7G-Bq治療。對於有復發和有轉移灶者要加大劑量。區域性淋巴結轉移性病灶應行口服131I 3.7-4.44GBq輔以甲狀腺素替代或抑制治療。對於有肺轉移性病灶應行加大口服131I劑量，給予131I 5.5-7.4GBq輔以甲狀腺素替代或抑制治療。對於有骨轉移性病灶應行口服131I 7.4-9.25GBq輔以甲狀腺素替代或抑制治療。對於體內缺乏TSH受體，對TSH調節反映不敏感者，應行甲狀腺素替代治療。治療期後，定期常規檢查hTg 、TgAb、131I-WBS、99mTc-MIBI顯像、頸部超聲。若上述檢查提示覆發或轉移灶存在，應根據實際情況，給予再次口服放射性碘治療等處置。
通過多中心的臨床研究發現，放射性碘治療也應該是有選擇的，對於復發危險可能性大的、AJCC分期III 和 IV期的患者將明顯受益[10] 。對於AJCC分期I和II的低復發組的患者將有大部分受益[11]。
現在多數學者認為對有侵襲性生物學行為的DTC患者採用“手術+131I治療+甲狀腺激素抑制”的綜合治療方案，並取得令人滿意的療效。目前，越來越多的醫生認識到甲癌放射性碘治療的重要性，採用放射性碘清除殘存甲狀腺組織在臨床應用越來越多。
放射性碘消融治療或清甲治療指的是破壞術後肉眼可見的殘留甲狀腺組織，也包括清除剩餘的殘留於甲狀腺組織的微小病灶。放射性碘消融治療的機制是通過甲狀腺濾泡選擇性的攝取放射性碘，一旦聚集碘以後，放射性經β衰變放出高能的電子，發生電離輻射生物效應，有效的破壞病灶，從而達到治療的目的。
核素治療指徵: ①遠處轉移; ②腫瘤未完全切除; ③腫瘤完全切除但是有以下幾種：年齡> 45歲,高柱狀乳頭狀癌伴瀰漫性結節、廣泛浸潤的濾泡狀癌,腫瘤超出包膜或有淋巴轉移; ④手術後Tg持續升高3個月以上。而腫瘤1. 5 cm以下的低危患者、甲狀腺殘留較多的患者不適合核素治療 [12] 。
理論上殘餘甲狀腺清除的好處為: 1、清除殘留體內的微病灶,減少複發率和降低死亡率。分化型甲狀腺癌僅行手術治療複發率為32%，手術加碘清除殘留甲狀腺加甲狀腺素治療複發率為2.7%，乳頭狀癌死亡率由11.7%降至3.1%。濾泡狀癌死亡率由12.5%降至2.7%[56]。2、Tg( thyroglobulin)作為隨訪指標更敏感。 3、術後核素掃描更有效。4、治療劑量掃描效果更好,可以發現診斷劑量不能發現的病灶 [13] 。5、這樣做以便於通過hTg或131I-WBS早期發現復發和轉移病灶，有利於隨訪。6、放射性碘還將會放出γ射線，體外通過使用γ相機探測放射性分佈，瞭解碘的攝取情況[14]。
131I清除殘餘甲狀腺組織的治療需要較高的TSH水平，許多文獻[15.16]提示TSH大於30mu/L有助於殘餘甲狀腺對放射性碘的攝取。單次外源性TSH刺激實驗提示TSH水平在50-80mu/L時，可以對甲狀腺細胞達到最大的刺激。停止使用甲狀腺素片LT43周可以使90%患者TSH達到30mu/L以上。因此，對進行放射碘治療需要停止LT43-4周。對於不能耐受甲低的患者，可以改用口服T3治療2-3周後再停用T32周，然後測定TSH以確定是否可以行放射性碘治療。
為了促進放射性碘進入甲狀腺濾泡，通常建議患者低碘飲食最少2周。
患者甲狀腺激素治療，目的防止出現甲低症狀，最小化TSH對甲狀腺癌的刺激。高水平的TSH容易導致甲狀腺癌的復發。在甲狀腺癌內分泌治療中，需要使TSH保持在低水平。復發低危險性的需要使TSH保持在0.1-0.5mU/L；然而，對復發危險性高的患者需要保持在0.1以下[17]。有些學者推薦TSH抑制在0.1mU/L以下可以改善預後，但是會導致加速骨質流失，也會導致心率失常、心功能不全[18]。
對於甲狀腺微小乳頭狀癌術後是否需要131I治療現在還存在爭議，對於甲狀腺乳頭狀微小癌（PTMC papillary thyroid microcarcinoma） 大部分學者認為131I不宜常規應用，因為他既不能降低腫瘤的複發率，也不能提高生存率，Dietlein[19]等一些學者認為甲狀腺乳頭狀微小癌術後口服131I可以縮小外科手術範圍，降低手術危險性。Dietlein對22例多發原發癌灶甲狀腺乳頭狀微小癌患者進行雙側甲狀腺次全切術後加術後131I治療，平均隨訪65個月，無一例死於甲狀腺病灶。因此，認為對於微小癌患者術後進行131I治療可以減少手術的創傷和併發症。對甲狀腺幾乎完全切除，未行淋巴結清掃者甲狀腺乳頭狀癌，易復法的多中心微小癌術後，放射性核素清甲治療殘餘甲狀腺是一個可選擇的方法。
總之，甲狀腺癌預後較佳，治療的關鍵是正確根據其病理型別和病情選擇合適的手術方式及術後治療，對已有頸淋巴結或肺轉移的仍須予以積極的手術治療為主的綜合治療。甲狀腺疾病的診治往往涉及多學科領域,術前鑑別其良、惡性,判斷其危險度,術後如何正確應用放射性碘治療都是臨床醫生解決的問題。
五、如何治療攝131I功能差的甲狀腺癌
約有30%的病例其癌腫會發生去分化而喪失攝131I的功能，最終不能接受常規治療，這種131I攝取能力的喪失至少部分的被後來觀察到的NIS表達降低所解釋，這使131I治療成為不可能。這種患者後期區域性腫瘤廣泛性生長和轉移，常常阻礙了外科手術的進一步實施，當去分化發展到無分化階段，大多預後相當差，惡性程度高，病死率增高[20]。
分化型甲狀腺癌對131I的攝取是治療甲狀腺癌的基本原理。過去認為甲狀腺濾泡細胞膜上存在“鈉-碘泵”他能使細胞外的碘進入細胞內，現已經證實，該過程是由甲狀腺濾泡細胞基底細胞膜上的鈉/碘同向轉運體介導完成的，鈉碘轉運體(NIS)是甲狀腺濾泡細胞膜上的一類特殊糖蛋白,其主要功能是攝取和濃集碘[21]。對維持甲狀腺穩態,維護人體健康具有重要的意義。NIS及基因的確認，為進一步進行放射131I治療甲狀腺癌提供了新的方法和治療方向。
在甲狀腺腫瘤中，腺瘤、分化癌均表現為不同程度NIS表達下降，而在未分化癌中，幾乎沒有NIS表達，因而其攝碘明顯減少或根本不攝131I；在轉移灶131I顯像陰性的甲狀腺分化癌，患者部分原發灶的甲狀腺癌細胞表達為NIS基因的缺乏，說明這些病人中，轉移灶不攝碘也與原發灶本身NIS表達下降有關。NIS基因的成功克隆研究，促進了甲狀腺癌及其轉移灶碘攝取降低的分子機制研究。 Franco A [22]等通過RT-PCR測定了一系列甲狀腺癌(19例乳頭狀，5例濾泡狀和2例未分化癌)樣本，發現19例乳頭狀癌中5例NIS mRNA不表達，5例濾泡狀癌中I例不表達，2例未分化癌均不表達。8例全身131I掃描陰性的分化型甲狀腺癌病例中，4例原發腫瘤無NIS mRNA表達。
Smanik PA等[23]。用Northen印記法檢測了甲狀腺癌和正常甲狀腺組織中的NIS mRNA的表達量，發現前者比後者低的多。在這些甲狀腺癌組織中， 131I的攝取量與NIS表達量呈正相關，NIS基因表達是不一樣的程度與放射性碘治療效果是一致的，這提示NIS的表達水平可作為預測甲狀腺癌131I治療療效的指標。
維甲酸(RA)是維生素A 的生物活性代謝物,對多種腫瘤,如急性早幼粒細胞性白血病、面板鱗癌及頭頸部腫瘤等有抑制細胞增生和誘導細胞分化的作用。利用維甲酸的誘導分化作用，誘導甲狀腺癌細胞分化逆轉，使其逐漸向正常細胞分化，從而恢復或增強其吸碘能力，將有利於提高放射性碘治療的療效，RA 能使甲狀腺濾泡癌細胞的5’-脫碘酶(5’-DI) 表達增加。5’-DI 是影響甲狀腺碘代謝的主要酶, 5’-DI的表達水平與甲癌細胞的分化程度相關。表現為抑制甲狀腺濾泡癌細胞的增殖和增進碘攝取 [24] 。
有文獻報道[25] 15例失分化甲狀腺癌,其中濾泡狀癌5例,乳頭狀癌8例,濾泡乳頭混合性癌2例。口服ATRA（全反式維甲酸） 1～1.5 mg・kg- 1・d-1 ,持續治療30天或60天,分別測定ATRA誘導分化治療前後轉移灶的攝碘變化、轉移灶的大小及血清甲狀腺球蛋白( Tg)水平,並進行比較。結果15例患者經ATRA誘導分化治療, 7例病灶的131 I攝取增高; 7例轉移灶縮小；在12例測定Tg的患者中,同時具有Tg降低、病灶攝碘增高和病灶縮小或無變化的4例,佔33%。
Simon D等使用13-順維甲酸(13-cRA)誘導失分化甲狀腺癌的臨床研究，給予患者口服1.5 mg・kg- 1・d-1 六星期治療，隨訪顯示10位患者中的4位患者重新攝取放射性碘[26]。Koerber C介紹1例乳頭狀甲狀腺癌區域性復法、遠處轉移的患者，維甲酸二次治療治療前後對比研究，發現使用維甲酸二次治療後增加131I的攝取，並通過細胞學檢查、分子生物學檢查證實腫瘤明顯再分化 [27] 。甲狀腺細胞的生長、和轉移潛力可受到維甲酸的影響，誘導甲狀腺再分化。所有有關NIS和碘攝取的研究資料都說明，RA可誘導NIS恢復表達，甲狀腺腫瘤可能再分化，至少可以達到建立治療方法的程度，從而恢復或提高腫瘤攝碘，尤其是可以再次進行131I治療。這些研究結果顯示維甲酸（RA）為分化差的甲狀腺癌誘導其分化並行放射性131I治療提供了一種全新的手段。
六、131I治療的副作用
1、放射性甲狀腺炎
術後20%的DTC患者殘存的甲狀腺較大，對這類患者給予照射劑量為500rad的131I將導致甲狀腺炎發生[28]，但是，給予30mCi不會產生放射性甲狀腺炎[29]，症狀主要為咽喉、頸部疼痛，甲狀腺功能亢進，症狀持續時間少於一週，一般不需要處理。
2、放射性涎腺炎
經過131I治療後，大約有1/3的患者發展成為急性和或慢性涎腺炎[30]。症狀多在口服131I治療24小時內發生，特別容易發生在殘存甲狀腺較小的患者給予大劑量131I治療的情況下[30]。服用131I24小時後咀嚼口香糖、喝檸檬汁可以有效的預防放射性涎腺炎。很多患者出現無痛性的腮腺腫脹，常發生於131I治療後幾個月裡，導致的原因是腮腺管的堵塞；用手壓迫腮腺或自然流出唾液時，通常感覺口腔內有鹹味，易被誤診為傳染性腮腺炎，通常不需要治療，一年內可自行改善。有些患者還可以出現症狀持續幾周內味覺減低和偶發的舌頭疼痛[30]。
3、眼乾和淚腺阻塞
最近研究發現，結膜炎和淚腺堵塞發生於口服131I(6.66-5.55MBq)的患者，發生在口服131I後3-16個月裡[31]。有文獻報道，在 563例患者中，3.4%患者出現上述症狀[32]。因為沒有系統的診斷和隨訪，所以實際比例應該比3.4%高，這可能是最嚴重的副作用，常常需要外科手術治療 [32] 。
4、放射病
給於200mCi或200mCi以上的劑量，2/3的患者可能出現輕微的放射病，包括頭痛、噁心、偶發的嘔吐，常發生於服藥後的4小時，24小時後症狀緩解。很少發生在小劑量131I治療的患者[33]。
5、急性腫瘤腫脹或出血
這是最嚴重的急性併發證，這由於131I治療或TSH刺激。若轉移發生在腦、脊髓、肺部，將會不斷導致其他重症出現 [34.35]。若轉移發生在骨，劇烈的疼痛也可能發生。雖然給予皮質類固醇類藥物可以預防這些副作用，但是，對單發腦轉移、脊髓轉移者，在服131I之前，應該考慮給予外科手術[36]。殘存大量的功能性的甲狀腺組織且離聲帶較近時，服131I後，容易發生聲帶麻痺[36]。
6、血液學改變
常規劑量131I治療後，血小板和白細胞減少是輕微可逆的，且不會出現臨床症狀[37]。特別大的劑量給藥後，全血細胞可能會減少，這時需要輸血治療，但這也是可逆的[38]。
七、DTC清甲後的隨訪和檢測
1、血清甲狀腺球蛋白（hTg）
1.1、血清hTg意義
甲狀腺球蛋白是人體內唯一由甲狀腺合成的特異性蛋白質，是甲狀腺濾泡上皮細胞分泌的660kD的糖蛋白，hTg不僅是構成細胞的濾泡膠體的主要成分，還提供了甲狀腺激素合成的基質及儲存庫。所有正常人血清均可以檢測到hTg,是甲狀腺分泌的正常產物。在生理狀態下，甲狀腺大小是決定hTg水平的主要因素，甲狀腺的體積與血清hTg的水平呈現明顯正相關的關係,即甲狀腺體積越大,血清hTg 水平越高 [39] 。甲狀腺球蛋白測定標準推薦的hTg正常值為15ng/ml[40]。當甲狀腺組織受到損害時，會遊離出甲狀腺泡，出現在外周血中。hTg的生物半衰期為3-4天，手術後6-8周血清hTg值水平較低及穩定。某些學者認為檢測外周血hTgmRNA水平，對某些甲狀腺疾病的診斷有一定的參考價值[41]。
血清中的hTg來源於功能性甲狀腺組織，受多種因素影響。DTC病人經手術切除和131I完全清除甲狀腺後，血清中的應該沒有hTg的存在。如果hTg升高達到正常值以上，則提示甲狀腺癌復發或遠處轉移。
hTg可以作為腫瘤標誌物適用於甲狀腺切除術後的患者隨訪外，還適用於其他患者，例如：一旦發現轉移病灶但沒有發現原發病灶，而高度懷疑甲狀腺來源的患者，這時hTg也是有用的檢測指標，高含量的hTg提示是甲狀腺來源的腫瘤。含量正常除外來源於甲狀腺濾泡細胞的高分化的甲狀腺癌。還有，Spencer 等人提出DTC術前也應該檢測hTg水平，目的是獲得腫瘤分泌hTg的功能情況 [42] 。
hTg雖然不是診斷DTC復發或遠處轉移的“金標準”，但是在分化型甲狀腺癌(DTC)的預後診斷和監測療效中仍有最重要的意義，血清hTg 水平的升高是DTC 術後復發或轉移的確定性標誌,定期隨訪血清hTg有助於DTC病人的預後判斷和監測治療效果，甲狀腺球蛋白顯著增高往往提示甲狀腺癌的復發 [43] 。甲狀腺球蛋白的分泌需要TSH的刺激，所以在檢測時需要暫停L-T4治療，使TSH升高後再測定，以排除假陰性結果。目前已經清楚,人類的hTg基因位於8號染色體的長臂。TSH 能夠刺激hTg基因的轉錄,增加hTg的合成 [44] 。臨床上DTC病人的隨訪和複查中發現，hTg的靈敏度為88-97%，特異性達到100%。血清甲狀腺球蛋白自身抗體TgAb(一)時，若術前血清hTg值不升高，可能腫瘤細胞分化程度低，分泌hTg的能力低，術後監測當hTg(一)時也不能確定腫瘤無復發;而hTg值略有升高提示腫瘤復發。若術前DTC病人血清hTg濃度升高，提示腫瘤組織分泌甲狀腺球蛋白的能力強，術後用hTg監測的靈敏度高。甲狀腺球蛋白可以作為甲狀腺腫瘤診斷、預後、復發、和轉移的一項指標 [45] 。對於分化型甲狀腺術後（病人已行全甲狀腺切除或已經用放射性碘消融治療）來講 。L-T4 替代治療期間，隨訪hTg可受到殘留甲狀腺組織和TSH濃度的綜合影響。當TSH水平正常(或低於正常)時，血清hTg的濃度一般小於2μg/ml可以排除體記憶體在功能性復發或轉移病灶的可能，若hTg的濃度大於2μg/ml，多次隨訪發現血hTg持續升高提示體記憶體在功能性復發或轉移病灶的可能；或者停用L-T4後刺激TSH逐漸升高，血hTg隨之升高也提示腫瘤復發或殘留甲狀腺組織存在；若hTg的濃度在大於2ng/ml， hTg升高不明顯，這可能與一些 DTC腫瘤細胞分泌的hTg具有獨特的表位，導致其生化特徵發生改變，產生無免疫活性hTg有關。測定方法中的抗體只能識別數量有限的表位，可能引起hTg假陰性。或者與腫瘤分泌功能有關，導致分泌HhTg量少，也可以導致假陰性。Brendel 報告在血清hTg＜3μg/ L 的患者中, 有8.5 %治療劑量131 I - WBS 發現轉移灶[46]。部分學者發現hTg 在淋巴轉移時陽性率不高[47 ]。由於難於確定剩餘甲狀腺被清除後何種水平為正常hTg 的水平,有些單位仍然以15ug/ L 視為正常, 這可能使一些低水平hTg 腫瘤被漏檢。
Heemstra, Karen A.研究發現，在DTC隨訪觀察過程中，分別在消融治療前、術後6個月TSH抑制、術後6個月TSH刺激、術後2年TSH抑制、5年TSH抑制，通過 測量5個時間點上hTg值檢測腫瘤存在， hTg的最高的診斷精確度是在TSH刺激情況下治療後6個月的測量的測量結果（hTg 值的分界點是 10μg/l; 靈敏度是100%, 準確度是93%）。在131I消融治療前，和術後六個月，TSH刺激狀態下的 hTg 值是獨立死亡預測指標 [48] 。他們發現hTg的參考值分界點依賴於隨訪中的時間點，這也是一個重要發現。另有研究發現，在分化型甲癌治療後的患者隨訪中，hTg是一有用的診斷工具，提高hTg結果的臨床價值，能早期發現復發的病灶,建議優化使用rh-TSH刺激實驗 [49] 。
1.2 hTg的測定影響因素
以下因素是血hTg 水平的監測會受幾個因素的影響: 1、不同的檢測方法; 2、TSH 水平; 3、TgAb水平。4、hTg異質性.
1）不同的檢測方法對hTg測定的影響
測量hTg的方法主要有放射免疫分析法(RIA)、免疫放射分析法 (IRMA)、發光免疫分析法(CLIA)、電化學發光免疫分析法(ECLIA)等。CL IA 和RIA 兩種方法的批內變異(CV %) 分別為3. 0 %和10. 0 % ,其批間變異(CV %) 分別為3. 9 %和15. 0 %。但是兩種方法相關性較好 [50] 。電化學發光免疫分析法(ECLIA)它具有檢測靈敏度高、檢測線性寬、標本用量少、檢測時間短等優點。還具有操作自動化、測定時間短、測量範圍更寬、試劑有效使用期更長等優點，是體外分析發展的方向。是目前發展和推廣應用最快的免疫分析方法之一。另外，在DTC隨訪過程中，實驗室改變檢測hTg/TgAb方法也可以破壞系列的連續檢測結果 [51] 。
2）TSH對hTg測定的影響
因為甲狀腺組織合成hTg 的能力呈TSH 依賴性,儘管有觀點認為甲狀腺癌組織分泌hTg 並不受TSH 控制,但是更多的觀點仍然認為TSH ≥30 mIU/ L 時未檢測到hTg 即認為無病狀態。接受外源性甲狀腺素替代治療患者，再用免疫方法檢測外周血甲狀腺球蛋白濃度。檢出的敏感性可能降低40%左右。為了達到較高的檢出敏感性，需要停用甲狀腺激素，以啟用TSH [52] 。
3）TgAb對hTg測定的影響
大約會有20%左右的患者有高滴度hTg抗體的存在,並可能會干擾血hTg監測結果的分析,使hTg 監測呈現假陰性結果 [53] 。DTC 患者術後的血TgAb 水平> 100 IU/ ml 時,會明顯影響血hTg 的監測結果,使hTg 檢測結果偏低,此時需要將患者血hTg 抗體的存在納入隨訪的考慮因素 [54]。
4）hTg異質性
由於異質性等原因，不同患者體內甲狀腺球蛋白的蛋白形式會有不同，可能無法完全被傳統的抗原-抗體結合的免疫檢測方法所識別。導致產生異常檢測結果。
總之，目前的檢測方法受很多因素影響，如何發展出能完全排除干擾的hTg的隨訪檢測方法,是近年來研究的熱點問題。
2、血清甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）
對於hTg測不到的DTC復發或帶瘤生存的病人，血TgAb持續增高也可作為一有用的腫瘤復發標誌，所以定期檢測TgAb對這部分病人有很高的價值[55]。對於DTC病人，有20%患者血清中存在TgAb，甲狀腺手術前TgAb(+)的病人，術後TgAb濃度逐漸降低(L-T4替代中)，是預後良好的表現;相反，病人血清TgAb濃度無明顯變化或持續升高，預示病灶持續存在或復發。我們觀察發現34例TgAb（+）的甲狀腺癌患者中,26例在隨訪過程TgAb轉陰者，無轉移灶或殘留癌;5例抗體滴度增高者被證實出現轉移癌;另3例抗體滴度無明顯變化者被發現殘存腫瘤。
3 治療劑量下的全身131I掃描（RxWBS）
眾所周知，診斷劑量下的全身131I掃描可以發現殘餘甲狀腺和體內的功能性轉移病灶。RxWBS比診斷劑量的全身131I掃描能多發現20%的病灶，改變腫瘤的分期。有利於進一步的治療。
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