胃癌是一種嚴重危害人民健康的疾病,我國每年胃癌發病率約為60/10萬。病死率約為30/10萬,位居於所有惡性腫瘤死亡的第1位。與日本發達國家相比,我國胃癌病人多數在就診時已處於進展期,早期胃癌所佔比例不足10%。在胃癌的綜合治療中,手術切除仍然是治療的主要手段,早期發現和根治性切除可以提高生存率,對於早期侷限性胃癌,手術治療的5年存活率可達90%。如果沒有淋巴結轉移,不主張手術前後輔助化療。早期的淋巴系統、血液系統及腹膜轉移,限制了手術效果,胃癌術後長期生存率低,即使是胃癌治療效果較好的日本,Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者5年生存率也僅為27%左右。我國胃癌總的手術切除率為49.7%-76.9%,即使在早期胃癌,浸潤侷限於粘膜下層或淺肌層,仍有2%-5%的患者有淋巴結轉移,至於有微小轉移者為數更多。胃癌根治性切除術後,仍有不少患者死於區域性或腹腔內復發以及遠處臟器轉移。對於失去手術切除時機或無法進行根治手術,或術後復發或/和轉移,以及發生殘胃癌者都需進行化學治療。化療是晚期胃癌主要的治療手段之一,與支援治療相比,化療可提高晚期胃癌患者的生活質量及延長生存期。晚期胃癌尚無全球範圍的標準化療方案。
近二十多年來,胃癌的化學治療發展很快,被稱為“三劍客”的蒽環類抗生素、鉑類化合物及鬼臼乙叉甙等新的抗癌藥物不斷問世;以療效高、毒性低為特點的新的聯合化療方案應運而生;胃癌的體外藥敏試驗已走出實驗室,對臨床化療發揮了一定的指導作用;旨在提高胃癌的手術切除率及根治性切除率,防止轉移、減少復發的術前、術中、術後輔助化療,術後早期腹腔內灌注化療、術後早期腹腔內溫熱灌注化療等一系列新的技術和治療方法,使胃癌的手術治療效果有了明顯的改善,術後5年生存率顯著提高。近年來圍繞5-FU前藥(如希羅達、S-1(吉非替尼))、紫杉類及伊立替康等第三代新藥進行了大量的相關臨床相關研究。取得了很好的療效。
一、正確看待化學治療的作用
胃癌治療失敗的主要原因可以有三個方面:一是區域性治療不徹底,或在不成功的治療後區域性或腹膜復發;二是遠處轉移;三是機體免疫功能降低。目前的化學治療還不能根治胃癌,但它除作為姑息性治療外,對消滅微小病灶,提高手術治療的效果,減少復發和轉移似有肯定的作用。因此,應積極創造條件,將化學治療與手術治療結合起來,尤其是對那些按傳統觀點不能實施手術治療的胃癌患者,應力爭通過術前化學治療即新輔助化療,提高手術切除和治癒的機會。
二、處理好藥物、宿主、腫瘤間的關係
多數化療藥物都有較大的毒副作用,施行化療時,應透徹瞭解藥物因素(包括藥品種類、劑量、治療途徑及日程,細胞逆轉和藥理動力學,藥物的膜透過性和到達情況,藥物的活化和非活化、主要毒副作用等)。宿主因素(包括一般情況、年齡、外周血及骨髓機能、免疫狀態等)和腫瘤因素(胃癌型別、生物學行為、擴散及浸潤程度、抗藥性等),處理好藥物、宿主、腫瘤三者之間的相互關係。化療過程中應不斷注意分析、掌握這三大因素關係的發展與變化,促成這些因素的協同方面,有利於消滅癌細胞、減輕對宿主的損害,以期在避免“化療死”(chemotherapy death)的前提下,更多地或全部地殺滅癌細胞。比如一般狀態和骨髓、免疫功能良好,先前未行化療,而以腺癌細胞為主者,則是化療的良好適應症;又如65歲以上的高齡病人,全身狀態衰弱,白細胞在3×109/L以下,血小板低於8×1010/L,已用過大量多種抗癌藥或放療者,再行化療時宜慎重或一般不易施行。從胃癌的生物學行為看,侷限性、團塊狀生長、高分化腺癌易發生肝轉移,故除一般化療原則外,應著重考慮預防肝轉移的治療措施;浸潤型、瀰漫性生長、分化不良的胃癌易發生腹腔內擴散,除全身化療外,應考慮腹腔內給藥。化療方案的選定要遵循NCCN治療指南,要遵循循證醫學,堅持個體化、規範化的治療原則。
三、根據體外藥敏試驗結果選擇用藥
既往胃癌的化療用藥醫生大多數根據自己的經驗選擇制定化療方案,帶有較大的主觀性,不符合個體化用藥的原則。最近十多年的研究表明,胃癌的體外藥敏試驗結果與臨床療效具有很好的相關性,可用以指導對患者的藥物選擇,制定更為科學、合理的化療方案。我院已開展了活體瘤組織細胞培養,預定多組化療方案,進行相應化療方案敏感試驗,選擇敏感的化療方案應用於該患者,取得了很好的療效。
五、建立數量和時間概念
化學治療的效果與腫瘤細胞的數量成反比。當機體內腫瘤細胞數量最少時,化療的效果最好。在胃癌細胞數量較少的情況下儘早開始化療,對不適於作根治手術切除的患者,應力爭採用姑息性切除或其它措施減少腫瘤細胞數量,降低腫瘤負荷,為化療的成功提供條件。以往由於過分擔心化療藥物的毒副作用和對傷口癒合的影響,胃癌的手術化療一般放在術後4-6周才開始。近年來的研究發現胃癌術後腹腔內的血管、纖維結締組織等在短期內即包裹遊離的癌細胞,用藥越晚,癌細胞越不易被殺滅。胃癌細胞的倍增期約為40-60天。為達到最佳化療效果,目前主張術後化療應在手術當天開始。或術後2周內進行。每一療程覆蓋數個細胞增殖週期對於治療週期長短的設計,一般主張至少應包括幾個細胞增殖週期。實驗證明,在一個增值週期內反覆應用抗腫瘤藥物2-3次,其療效明顯增強,週期時間短的腫瘤細胞可以被大量殺傷,相對說來對正常細胞毒性不大,因此可以達到完全緩解,甚至治癒。胃癌細胞的倍增時間約為40-60天。胃癌的療程一般認為在6-10周內給藥6-10次比較合理。
六、聯合化療
在聯合化療方案中,一般都應包括兩類作用機制不同的藥物,而且常常在應用週期非特異性藥物與作用於不同時相的週期特異性藥物配合。選藥時也要儘可能使各藥的毒性不相重複,以提高正常細胞的耐受性。藥物的數量一般多主張2-3個藥聯合最好。若情況許可,可以多交替應用兩種互不交叉耐藥的方案,這樣可以更好的殺滅腫瘤細胞甚至達到根治。
七、充分利用新藥及新方案以及分子靶向藥物的臨床試驗。
目前新開發研製的化療藥物及分子靶向藥物不斷湧現對於晚期胃癌患者無疑是個福音。比如日本研製的S-1(替吉奧膠囊)2000年在日本上市以來取得了很好的療效,目前在國內進行臨床試驗,我院作為衛生部批准的臨床藥理基地,加入了正在進行著S-1(替吉奧膠囊)晚期胃癌的臨床研究。替吉奧膠囊+順鉑聯合治療不能手術或復發轉移晚期胃癌有效性及安全性的臨床研究,比較替吉奧膠囊單藥、替吉奧膠囊聯合順鉑以及5-FU聯合順鉑治療晚期胃癌多中心、隨機、開放、對照臨床研究。如果有晚期胃癌患者可以積極入組,治療過程中免費檢查免費用藥,減輕了患者的經濟負擔。目前隨著分子靶向藥物的不斷湧現,單藥分子靶向藥物的應用以及分子靶向藥物與化療的聯合,已成為未來晚期胃癌治療的重要發展方向。目前我院已經加入由上海復旦大學附屬腫瘤醫院及中國人民解放軍八一醫院牽頭的臨床研究,即甲磺酸阿帕替尼片治療晚期胃癌的隨機雙盲、平行對照、多中心臨床研究方案,患者治療正在招募中。
可以預見,未來的幾年,晚期胃癌的內科治療主要依靠分子靶向治療藥物與化療的聯合,以打破現有化療無論如何組成方案也不能帶來更大生存獲益地窘境,但是靶向治療與化療的聯合,如果按照現在的思維定式,可能也不能革命性的進步,所以,需要臨床與基礎的結合,需要做個體化治療的研究,需要探討靶向治療維持治療的可行性等等。總之,需要有一部分臨床醫生在臨床常規之外,投入精力,對胃癌的內科治療進行深入的研究。
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