周豔、揭盛華武漢協和醫院感染科揭盛華
遺傳代謝病的病種繁多，已發現一千餘種，多數屬常染色體隱性遺傳。其中遺傳代謝性肝病佔較高比例，以黃疸、肝臟腫大、肝酶增高和低血糖為主要特徵，包括膽紅素代謝障礙、脂質代謝障礙、碳水化合物代謝障礙、氨基酸和蛋白質及酶代謝異常以及金屬元素代謝障礙等。分子生物學診斷技術的進步促進了遺傳代謝病診治的研究，聚合酶鏈式反應技術（PCR）、變性梯度凝膠電泳（DGGE）、單鏈構象多型性分析（SSCP）、變性高效液相色譜（DHPLC）及基因克隆測序等檢測法已逐步成為分子遺傳病診斷的常規方法，使得先天性代謝缺陷病的診斷率明顯提高。
膽紅素代謝障礙 體質性高膽紅素血癥（又稱體質性黃疸）是由常染色體顯性或隱性遺傳變異引起某些酶代謝缺陷所致的膽紅素代謝異常，多屬先天性高膽紅素血癥。其中，以非結合膽紅素增高為特徵的有Gilbert綜合徵、Crigler-Najjar綜合徵與Lucey-driscoll綜合徵；以結合性膽紅素增高為特徵的有Dubin-johnson綜合徵及Rotor綜合徵等。
Gilbert綜合徵 (Gilbert Syndrome，GS) Gilbert綜合徵由Gilbert和Lereboullet最早於1901年報道，表現為肝臟無器質性病變的非溶血性、間歇性非結合性高膽紅素血癥。非結合膽紅素水平的增高常在正常上限值的5倍以內，這是區別於Crigler-Najjar綜合徵的一個重要指標。飢餓、手術、發熱、感染、勞累、飲酒或合併其他疾病可加重或誘發該病。以18~30歲發病較多見，男女之比約為4∶1，發病率大約為2%~6%左右。 GS是由於在染色體2q37位點的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1基因（UGT1A1）缺陷使葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）表達水平或活性明顯降低所致，該基因多型性是GS的分子遺傳學基礎。目前已發現UGT1A1基因表達缺陷有3種形式： ①編碼區單鹼基突變（錯義突變）型。位於5對外顯子區域，包括G71R、G493R、P364L、P229Q、F83L、R367G及Y486D，以核苷酸211位G→A點突變（G71R）最為頻繁，常見於亞洲人。
②啟動子TATA盒TA插入型。表現為二核苷酸（TA）插入到UGT1A1基因啟動子上游約25~35個bp處的TATA盒中，使正常野生型A（TA）6TAA突變為A（TA）7TAA，部分患者表現為（TA）5或（TA）8等多型性，以西方白人常見。
③gtPBREM T-3279G突變型。gtPBREM約位於TATA上游3 kb區域-3483/-3194。沈健等報道了我國首例gtPBREM區存在T-3279G突變合併A（TA）7TAA患者，此突變與基因轉錄活性下降導致的膽紅素水平升高顯著相關。另外，還有研究發現UGT1A1基因-3279位點與TATA盒間存在高度連鎖不平衡，兩者合併可使UGT1A1轉錄活性降至30%或更低。約5%突變純合子GS患者可表現為Ⅱ型Crigler-Najjar綜合徵，兩者之間在膽紅素水平和基因突變位點均存在交叉，共同的突變位點為Y486D。GS的診斷可採用UGT1A多克隆抗體的肝組織免疫組織化學檢查，測定肝內UGT的活性程度，或通過分子生物學技術檢測相關的UGT1A基因啟動子區TATAA序列的遺傳學多型性。
Crigler-Najjar綜合徵
(Crigler-Najjar Syndrome，CNS)
Crigler-Najjar綜合徵是一種少見的先天性葡萄糖醛醯轉移酶缺乏所致的遺傳性高膽紅素血癥，發生於新生兒和嬰幼兒。根據UGT缺乏的程度，分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型CNS罕見，由Crigler-Najjar於1952年首先報道，是致CNS基因的純合子，常染色體隱性遺傳，父母多為近親婚配。Ⅱ型CNS少見，但較Ⅰ型多見，是致CNS基因雜合子，由Arias於1962年發現，故又稱Arias綜合徵。一般認為Ⅱ型CNS系常染色體顯性遺傳，伴不完全外顯，父母罕有近親婚配。
CNS是由於UGT1A1基因在編碼區發生突變所致，其中指導合成該基因的UGT活性完全（Ⅰ型）或部分喪失（Ⅱ型）。基因突變可發生在UGT1A1基因5個外顯子中的任意一個，可引起翻譯提前終止或移碼突變，導致氨基酸序列改變或缺失，酶活性喪失。目前報道的UGT1A1外顯子突變已有七十餘種。與Ⅰ型CNS有關的基因突變包括C1070G、T877A、G377V、Q357R、S375F、G308E、A291V、H39D及Q239fsX256等。國內外已發現近二十個UGT1A1基因突變位點與Ⅱ型CNS有關，包括Y486D、P229G、Q331R、V225G、P387S、G395V、W354R、R336Q、R336L、R336W、N279Y及W461R等。不同人種、種族以及不同家系的CNS存在不同的UGT1A1基因突變位點。最近，在一例Ⅱ型CNS孕婦中報道了2個新突變基因：IVS1+5和C1175T。除了外顯子變異導致酶活性喪失之外，內含子及剪下位點的基因發生變異也可以導致移碼突變，引起酶活性喪失。
肝活檢法測定殘留膽紅素葡萄糖醛酸活性或膽汁成分分析法診斷CNS是可靠的，但都屬侵襲性檢查，目前基因檢測法已逐步普及。
Lucey-Driscoll綜合徵
(Lucey-Driscoll Syndrome，L-D綜合徵)
L-D綜合徵又稱暫時性新生兒家族性高膽紅素血癥，是一種罕見的先天性非溶血性黃疸，嬰兒多在出生後48 h內出現黃疸，血中非結合膽紅素可達340 μmol/L以上。目前認為發病機制與患兒母親在妊娠末3個月時血漿中出現抑制葡萄糖醛酸轉移酶的物質有關――可能是一種孕酮類甾體物質（促孕性激素），引起肝細胞攝取和結合膽紅素障礙，其具體的發病機制尚未完全明確。本病凶險，部分患兒可在短期內死於核黃疸。不過，黃疸只是暫時的，採用輸血換血療法及光療後，血清膽紅素常在1月內恢復正常。與Gilbert綜合徵和Crigler-Najjar綜合徵一樣，L-D綜合徵也是由UGT1A1基因缺陷所致。
Dubin-Johnson綜合徵
(Dubin-Johnson Syndrome，DJS)
DJS又稱為慢性特發性黃疸，是一種輕型慢性間歇性高膽紅素血癥，1954年Dubin等首先報告，屬於常染色體隱性遺傳。該病以慢性高結合型膽紅素血癥、選擇性結合型陰離子排洩障礙以及色素沉積所致的黑棕色肝臟為特徵，患者為Dubin-Johnson綜合徵致病基因的純合子。男性發病似較多，一家可多人患病。本病雖在患者出生後即已存在，但常在青少年時被偶然發現，或長期被誤診為其他肝病或膽囊疾病。
目前普遍認為由於編碼肝臟毛細膽管處多藥耐藥相關蛋白（MRP）2或多特異性有機陰離子轉運蛋白（MRP2/cMOAT）的ABCC2基因1066位密碼子發生突變，使MRP2/cMOAT表達缺陷，導致毛細膽管對有機陰離子尤其是兩性化合物如二葡萄糖苷酸膽紅素轉運異常，肝細胞先天性膽紅素排泌障礙，對非水溶性有機陰離子的排洩也有缺陷，但對膽鹽的排泌正常，是DJS發生的重要原因。MRP2（編碼基因ABCC2），是ATP依賴的有機陰離子的重要轉運體，如二葡萄糖苷酸膽紅素、硫酸鹽、還原型谷胱甘肽等的轉運，是非膽汁酸鹽依賴性膽汁流形成的重要因素。ABCC2基因位於染色體10q24，為45 kb，包括32個外顯子，不同的種族存在不同的MRP2/ABCC2基因突變型別。大多數為單基因突變，包括無義突變（C974G、Y1275X）、基因刪除（2748del136、3615del229、del3399-3400）或錯義突變（L1441M、E1352Q、C2302T、T2125C），但日本發現了cDNA水平的多基因突變（如無義密碼子和外顯子跳躍），C-24T和C3972T是ABCC2基因突變純合子，同時ABCC2基因的外顯子7處還存在1008BP（IVS6-275到IVS7+498段）基因缺失。
通過對ABCC基因的檢測，尤其是編碼MRP2段基因的檢測有助於診斷DJS。對外源性兩性陰離子如磺溴肽鈉、吲哚青綠的轉運障礙亦有診斷價值。另外，腹腔鏡檢查可見肝臟外觀呈黑褐色。郭長吉等報道腹腔鏡診斷DJS的敏感性為100%，是診斷鑑別DJS的一種重要方法。
Rotor綜合徵
(Rotor Syndrome，RS)
Rotor綜合徵是Ⅱ型遺傳性結合膽紅素增高，於1948年由Rotor首先報告，起初認為是DJS的亞型，但通過有機陰離子清除試驗和尿中糞卟啉異構體分析，證實其為一獨立的疾病，比DJS少見。國內外對其機制的研究極少，僅瞭解RS是由於肝細胞攝取非結合膽紅素和排洩結合膽紅素先天性缺陷導致，以血中結合膽紅素增高為主，吲哚菁綠（ICG）排洩試驗降低，屬常染色體隱性遺傳。有報道發現RS患者肝谷胱甘肽S轉移酶水平降低，並推測HGSTA1-1基因突變可能與其發病有關。該病罕見，為良性病變，幾乎均見於20歲以下者，與性別無關，飲酒、感染、手術等常常加重黃疸，可通過肝活檢及99mTc-HIDA膽道顯像確診，預後良好。
進行性家族性肝內膽汁淤積症
(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis，PFIC)
PFIC是另一種嬰幼兒嚴重的膽汁淤積性肝病，屬常染色體隱性遺傳，主要是由於特異性肝細胞轉運體基因突變而造成肝細胞與膽管上皮細胞膜上各功能蛋白的生成、修飾、調控缺陷，導致肝細胞性膽汁淤積。遺傳性轉運體基因不完全突變可使個體對獲得性肝損傷導致膽汁淤積的易感性增加。目前發現該病可分為4型：
①PFIC-1型（Byler病）。與染色體18q21-22上ATP8B1基因突變致家族性肝內膽汁淤積相關蛋白-1（FIC1）缺陷有關。突變分析表明，ATP8B1基因突變多是無義突變和缺失突變，嚴重影響了FIC1蛋白的功能。
②PFlC-2型。染色體2q24上的ABCB11基因突變影響了毛細膽管膜膽鹽轉運蛋白（BSEP）的表達，導致膽鹽分泌降低，從而使得肝細胞內膽鹽聚積而造成嚴重損傷。大多數BSEP突變兒童，不論其突變型別，肝細胞毛細膽管膜均無BSEP蛋白表達。嚴重表型常與蛋白截斷或蛋白生成衰竭基因突變有關。插入、缺失、無義和裂解突變導致患者毛細膽管膜極少或不能檢測到BSEP。錯義突變也可影響蛋白組裝和運輸或干擾蛋白的功能區結構，導致膽汁酸分泌缺陷，因此檢測到BSEP表達不能除外BSEP功能性缺陷。PFIC-2也與幼兒肝細胞癌發生有關，其機制可能與膽汁酸鹽致突變有關。
③PFIC-3型。染色體7q21上MDR3/ABCB4基因突變影響了毛細膽管磷脂轉運器，導致磷脂輸出障礙。已報道與PFIC-3相關的ABCB4突變達三十餘種，大多數病例突變位於兩個等位基因上。近1/3病例突變致截斷蛋白生成，肝臟免疫染色檢測不出MDR3糖蛋白。其原因在於截斷蛋白合成後迅速降解以致蛋白水平極低，或產生終止密碼致ABCB4的mRNA不穩定和衰變。另2/3病例為錯義突變，多發生在高度保守的涉及ATP結合的Walker A和B基序，這些氨基酸變化並不影響ATP酶活性與轉運過程，而是造成細胞內MDR3糖蛋白組裝錯誤，功能缺陷。MDR3糖蛋白缺陷也許代表了一種臨床連續統一體，如某患者病程中表現不同表型，開始是膽固醇膽石病，之後是ICP，最後為膽汁性肝硬化。
④PFIC-4型。發病機制不詳，推測與遺傳性膽汁酸鹽合成途徑缺陷導致膽酸合成障礙有關。大多數患者惟有進行肝移植才有效。
脂質代謝障礙
脂質代謝障礙是先天性遺傳因素造成的血液及其他組織器官中脂質及其代謝產物質和量的異常，常見有Niemann-Pick病、Gaucher病、膽固醇酯沉積病、家族性高脂蛋白血癥、酸性酯酶缺乏症、無脂蛋白血癥、肥胖症等，以下主要介紹Niemann-Pick病和Gaucher病。
尼曼-匹克病
(Niemann-Pick Disease，NPD)
又稱鞘磷脂沉積病，為常染色體隱性遺傳疾病。它是由於先天性缺乏鞘磷脂酶，使鞘磷脂不能被正常分解所致的全身代謝性疾病。按單純孟德爾隱性遺傳規律遺傳，以年幼兒童多發，全身單核巨噬細胞和神經系統有大量的含有神經鞘磷脂的泡沫細胞（尼曼-匹克細胞）。本病於1914年由Niemann報告首例，並於1922年由Pick所鑑定故而得名，較Gaucher病少見，以猶太人發病多。已報道的NK病共有6型：嬰幼兒型（A）、內臟型（B）、亞急性型或青少年型（C）、Nova-scotia型（D）、E型和F型。其中A型和B型是由於酸性磷脂酶活性缺陷所致，其編碼基因SMPD1定位於11p15.1-15.4，含有6個外顯子，SMPD1基因突變位點和突變頻率存在地區和種族差異，突變位點有G21X、C92W、C157R、R376H和R376、H421Y、H422Y。C型和D型是由於細胞內膽固醇傳輸缺陷所致，與NPC1或NPC2基因有關。而E型和F型均與酸性磷脂酶基因的突變無關。目前本病確診仍依賴於血清神經鞘磷脂酶活性、尿神經鞘磷脂排洩量測定，骨髓檢查，肝、脾或淋巴結活檢及基因分析組織活檢是比較準確的方法。
戈謝病
(Gaucher Disease，GD)
戈謝病是溶酶體糖脂貯積症中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳。由Gaucher在1882年首先報道，是因溶酶體內的酸性β-葡糖苷酶又稱葡糖腦苷脂酶（Glucocerebrosidase，GC）缺陷，使葡糖腦苷脂貯積在各器官的單核巨噬細胞系統中形成戈謝細胞，導致細胞失去原有的功能。
目前DNA技術可診斷定位於人類染色體的1q21位編碼葡萄糖苷酸的等位基因，在此基因的下游16 kb處有一高度同源的假基因。近來國外學者對GD的基因型研究已確定了42種突變，包括錯義突變、剪接突變、移碼突變、缺失、基因與假基因融合與基因轉化等，常見的5個突變位點為N370S、L444P、R463C、84GG、IVS2+1G-A。其中最常見的為錯義突變導致合成的GC催化功能及穩定性降低。亞洲患者中常見突變為V15L、G46E和N188S。突變的基因位點還有F37V、R48Q、S196P、Y205C、R353W、V375L、W179X及S271N等。目前已經發現一些基因型與表現型存在相關性，例如N370S等位基因多與Ⅰ型GD患者相關；L444P等位基因多與神經型相關，L444P純合子多表現為Ⅲ型，而L444P與其他基因結合時通常表現為Ⅱ型。其他基因型如F213I、D409H、G202R可能與GD神經系統損害表型有密切相關性。DNA分析較酶法診斷可靠，但是本病基因突變種類繁多，尚有目前未查明者，因此分析結果正常者亦不能完全排除本病。
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