周豔、揭盛華 武漢協和醫院感染科揭盛華
碳水化合物代謝障礙
肝糖原累積病（Glycogen Storage Disease，GSD）亦稱VonGierke病，是糖原累積病I型，最為常見，系肝內葡萄糖-6-磷酸酶（G6P）先天性缺乏而導致糖原分解或合成障礙，肝臟不能從糖原、乳酸、氨基酸形成葡萄糖，引起空腹低血糖。 該病屬常染色體隱性遺傳，其發生機制為編碼G6P的基因位於第17號染色體，存在多種突變，以R83C和Q347X多見。我國人群以R83H及R83C檢出率較高。研究表明，在國內一組Ia型GSD患者中，G727T突變佔多數，727G→T突變使該部位增加一個新的剪下位點，致使第5外顯子91個鹼基對（bp）缺失，並在713~715 bp處產生終止密碼子，導致G6P蛋白由357個氨基酸短縮為211個氨基酸，酶活性下降。其他突變位點有V338F、D38V、G68R、IVS3-58T>A、IVS4+10G>A等。可採用PCR、DNA測序、PCR-限制性片段長度多型性及PCR-等位特異性寡核苷酸雜交（PCR-ASO）等分子生物學檢測方法對G6P基因進行分析，其中，PCR-ASO能有效鑑定出大多數肝糖原累積病患者攜帶的突變等位基因。 半乳糖血症（Galactosemia） 半乳糖血症系半乳糖代謝過程中半乳糖-1-磷酸尿苷酸轉移酶（Galactose-1-phosphateuridyltransferase，Gal-1-PUT）缺乏所引起的先天性代謝紊亂遺傳性疾病，為常染色體隱性遺傳。嬰兒多見，基因頻率為32‰，群體發病率為1/10萬。其機理是Gal-1-PUT缺乏導致半乳糖-1-磷酸（Gal-1-p）及半乳糖醇在體內堆積，血和尿中半乳糖增多。 Gal-1-PUT缺乏是由於基因突變所致，編碼基因位於染色體9p13，患者均為純合子，酶活性缺如或甚低；雜合子一般不發病。患者的父母可為純合子或雜合子，雜合子的父母為致病基因攜帶者，其Gal-1-PUT活性僅為正常人的50%。近年來通過對酶缺陷特徵的研究，已知的變異型有Duarte型、黑人變異型、Indiana型、Rennes型、Bern型、Chicago型、Los Angel型及Negro型等。其中以Duarte型最為多見，純合的Duarte型酶活性為正常的50%，雜合Duarte型則達75%，由於臨床上都不呈現症狀，故僅能通過群體篩查才能發現。Negro型的紅細胞缺乏轉移酶活性，但其肝、腸等組織仍有部分酶活性存在，因此臨床亦無症狀。Gal-1-PUT存在地區變異，常見有Q188R、G1391A、K285N、IVS5-24G>A、S135L和N314D等位點突變，歐洲以Q188R為主，S135L多為非洲裔美國人。通過分析培養羊水細胞的酶活性，若發現Gal-1-PUT活性減低，可做出產前診斷。 除此之外，半乳糖激酶和二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏，亦可引起半乳糖血症。二者均是由於基因缺陷所致。
①半乳糖激酶的基因位於染色體17q21-22，國外的調查資料顯示，新生兒雜合子的頻率為1/107，純合子頻率為1/40 000。此酶缺乏直接引起體內半乳糖增多，導致半乳糖旁路代謝增強和半乳糖醇產生增多。
②二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶的基因位於染色體1p35-36，主要是通過影響半乳糖-1-磷酸的代謝而導致體內半乳糖和半乳糖醇增多。
本病一經診斷，即應在飲食中排除半乳糖，並以豆漿代替。隨著酶技術和細胞工程學的發展，可給患有遺傳病的患兒輸入半衰期長、抗原性低、導向性好的外源性純化酶治療，不久可應用於臨床。
氨基酸、蛋白質及酶代謝異常
抗胰蛋白酶α1（α1-AT）缺乏性肝病（Alpha 1 Anti-trypsin Deficiency-associated Liver Disease）
α1-AT缺乏可導致胰蛋白酶在肝臟蓄積從而引起遺傳代謝性肝病，屬常染色體共顯性遺傳病。新生兒肝臟疾病有15%~20%可能由α1-AT缺乏所致。
該病多於嬰幼兒期發病或於成年後表現出慢性肝病的特徵。部分患兒在新生兒期出現肝內膽汁淤積，表現為高膽紅素血癥、血清鹼性磷酸酶活性增高以及高轉氨酶血癥。多數患兒在持續肝內淤膽半年後才消退，若無好轉，可逐漸發展為進行性肝損害，進展為肝硬化。成年期發病多見於雜合子型α1-AT缺乏性肝病，患者病情發展相對緩慢，臨床上也可發生肝功能衰竭。
研究證實，編碼α1-AT的基因定位於14q24.3-32.1，用等電聚焦電泳已區分出75個不同的等位基因，其中Z和S等位基因異常最多見。其等位基因呈等顯性表達蛋白酶抑制物基因（Pi基因），在人群中存在多型現象且表現各異。
①PiM純合子（PiMM）。PiM為具有正常功能的基因，絕大多數正常人屬PiMM，血清中α1-AT水平及功能均正常；
②PiZ純合子（PiZZ）。攜帶PiZZ的個體血清中α1-AT含量嚴重缺乏，僅為正常人的15%左右，E342K和F51L是突變位點，臨床上可發生阻塞性肺病和幼年型肝硬化；
③PiS純合子（PiSS）。這類患者血清中α1-AT含量中度缺乏，約為正常人的60%，患者有患肺氣腫和肝硬化的傾向；
④雜合子（如PiMZ、PiSZ等）。這些個體也有發生肺氣腫和肝硬化的傾向。
用PCR技術檢測α1-AT變異體，具有取材方便、樣本需求量少、快捷、敏感性高等優點，國內一些醫院已將之用於基因缺陷疾病的診斷。
金屬元素代謝障礙
肝豆狀核變性（Hepatolenticular Degeneration，HLD）
又稱Wilson病（Wilson Disease，WD），由Wilson首先報道。WD為常染色體隱性遺傳，突變蛋白結合銅功能障礙，銅在細胞中沉積引起肝炎、肝硬化、嬰兒肝炎綜合徵等疾病。
研究表明，WD的致病基因為位於染色體13q14.3上的ATP7B基因，其cDNA序列長4398 bp，含有21個外顯子及20個內含子，外顯子長度為77~1234 bp不等，大多為200 bp左右，編碼由1465個氨基酸殘基組成的具有ATP酶活性的銅轉運蛋白。ATP7B的變異位點繁多，存在種族差異。例如，H1069Q在歐洲起源的白種人最為常見，罕見於中國人群，中國人群中R778L是高頻突變點，而在印度則為4193d。迄今，已發現了225種基因突變型別，其中錯義、同義或無義突變為144種，小缺失49種，小插入12種，調節基因突變3種，插入和缺失同時存在的突變1種，複雜重整突變2種，剪接突變11種以及大片段缺失3種。中國患病人群的熱點突變區為T1216G、S406A、G1366C、V456L、C2310G、L770L、G2333T、R778L、A2495G、K832R、C2975T、P992L等，此外還有錯義突變（S986F、I1348N、G1355D、M1392K、A1445P）、基因刪除（2810delT）、核酸替換（-133A→Cand-215A→T）以及N1270S、P1273L、A476T、L776L等。由於基因突變點多達200種以上，給基因篩查帶來很大困難，可以用DNA微衛星標記技術比較患者及其父母的基因來確定其致病基因是純合子還是雜合子。患者的同胞有25%的患病機率，對確診患者的家族進行基因篩查是對其他潛在患者進行早期診斷的最有效途徑。角膜K-F環在臨床上也很有診斷價值。
遺傳性血色病（Hereditary Hemochromatosis，HH）
HH又稱青銅色糖尿病或色素沉著性肝硬化，是一種罕見的常染色體隱性遺傳性鐵代謝紊亂疾病，主要見於歐洲白種人，發病率為1.64%，我國罕見。
該病有5種不同的基因型：1型為人類白細胞抗原相關性遺傳性疾病，系HFE基因突變造成細胞轉鐵功能障礙，使鐵負荷加重在臟器沉積引起疾病，最為常見，另外4種是罕見型別，分別與血幼素（HJV，2A型）和HAMP（2B型）、轉鐵蛋白受體2（TfR2，3型）和膜轉鐵蛋白（FPN，4型）功能障礙有關。
①1型。HFE基因（或HLA-H）於1996年被鑑定命名，位於第6號染色體短臂，編碼HLA-A*3區域。目前發現此基因突變有二十多種，以C282Y最常見，其次是錯義突變H63D及S65C。研究顯示C282Y純合子突變中有2個基因型，A16V-SOD2和-463G/A-MPO，與肝硬化或肝癌有密切聯絡。Wallace等報道1例原發性血色病中發現內含子突變。國內報道HFE基因第3號內含子5’端第5鹼基處出現T→C錯義突變（為純合子，IVS 3+5 T-C），推測新的剪下位點突變IVS3+5T-C可能是導致HH發病的分子生物學基礎。
②2A型。血幼素蛋白由426個氨基酸組成，其基因含4個外顯子和3個內含子。突變型別繁多，可影響血幼素各區，絕大多數是終止決定簇，最常見的突變形式是G320V，此外還有G320V/Q116X複合雜合性突變及Q6H、C80R、S85P、G99R、G99V、L101P、I222N、I281T、C321X、C32lW、R385XS105L、E302K、N372D、R335Q等突變。
③2B型。該型與染色體19 hepcidin編碼基因HAMP基因突變有關，包含3個外顯子和2個內含子，主要在肝臟表達，已發現眾多突變，如R56X、R59G、G71D等。
④3型。TfR2的編碼基因定位於7q22，長約21 kb，基因突變型別有：純合無義突變Y250X、移碼突變E60X、鹼基顛換M172K和R455Q以及基因缺失AVA1294-297del。
⑤4型。4型為常染色體顯性遺傳病。FPN由SLC40A1基因編碼，其突變導致多次跨膜蛋白異常，造成腸上皮細胞及巨噬細胞釋放鐵障礙。靜脈切開放血法治療該病既簡單又有效，該病目前已經成為人類疾病基因篩查的良好典範。在對人群進行基因篩查前，可先做轉鐵飽和試驗再做HFE基因檢測，呈HFE基因突變純合子和雜合子的人需進一步做血清鐵蛋白、肝功能試驗，最後進行肝活檢確診。
綜上所述，眾多肝病的發病均與遺傳因素密切相關。隨著分子生物學研究的不斷深入、基因工程的迅速發展以及廣泛應用於臨床實踐，大部分遺傳代謝性肝病已經順利得以基因分析和診斷。這些新方法、新技術的有效運用有助於產前診斷，並對了解相關肝病的遺傳特徵、基因變異與病情的關係及探索新的治療方法具有重大意義，可望在遺傳性肝臟疾病的研究與臨床診療中發揮巨大的推動作用。
（參考文獻備索）
http://www.ihepa.com/ArticleView_3911.html
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。