背景
甲狀腺結節是非常常見的一種症狀。根據所研究的人群和檢測的方法的不同，由觸診所發現的甲狀腺結節為 5％，由超聲所發現的甲狀腺結節約為 30-67％。雖然絕大部分的甲狀腺結節都為良性，但是仍有 5-20％ 的結節為惡性。因此，在人群中，甲狀腺癌是非常常見的。在芬蘭進行的屍檢研究證實了上述觀點，在死於非甲狀腺相關的病因的患者中約有 1/3 具有存在甲狀腺腫瘤。
在影像學技術的應用下，亞臨床型甲狀腺腫瘤的患者逐漸浮出水面。甲狀腺腫瘤現在成為了增長最快的診斷之一，在美國每年新發的甲狀腺腫瘤患者數目超過了所有白血病和肝臟、胰腺和胃部腫瘤患者的總和。雖然甲狀腺腫瘤具有很高的發病率，但是其並非造成死亡的常見原因。由於大部分甲狀腺腫瘤具有高度惰性的過程，因此絕大部分的甲狀腺腫瘤患者具有很好的預後，甲狀腺腫瘤也因此被稱為“低危甲狀腺腫瘤”。
數個組織和專家團體針對這些低危的腫瘤制定了臨床醫師和患者的指南。但是由於對這些腫瘤的定義、流行病學特徵和處理存在一定的不確定性，很多侵襲性甲狀腺腫瘤的患者所接受的治療方式並無特殊的差異。
新的證據能幫助更好的理解上述現狀，或能幫助制定針對性的解決方案。在本文中，John C Morris 等對現有的證據和現存的挑戰進行了回顧，同時也對低危甲狀腺腫瘤的診斷和處理方案進行了展望。
定義
對甲狀腺腫瘤而言，最主要的預後預測因素原發腫瘤的組織學型別。甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡樣癌是由濾泡細胞分化而來的甲狀腺腫瘤，佔所有甲狀腺腫瘤的 90％。乳頭狀甲狀腺癌的預後較好，20 年的死亡率為 1-2％。與之相對，甲狀腺濾泡樣癌 20 年的死亡率約為 10-20％。其他的甲狀腺癌，如甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌和分化較差的甲狀腺癌的預後更差。
甲狀腺髓樣癌 10 年死亡率為 25-50％。分化較差的甲狀腺癌和甲狀腺未分化癌的大部分患者在確診後數年內就出現死亡，5 年死亡率為 90％。因此，從定義上來看，低危甲狀腺腫瘤指的僅僅是乳頭狀甲狀腺癌。
針對低危甲狀腺乳頭狀癌的預測因子並不常見，如高級別和侵襲性表型，區域性浸潤，或遠處轉移。既往已經建立了數個包含上述特徵的分類體系，並已經用於針對患者的危險分層。
分類體系
不同分類系統中，低危甲狀腺乳頭狀癌的特徵不同。這些預後評分和分期系統需要結合組織學資訊來綜合判斷，在 MACIS 中，則需要結合初次手術切除治療後的殘餘病變的評估來進行綜合判斷。使用這些體系，80-85％ 的乳頭狀癌可以被分類為低危。雖然經由這些評分體系評價判斷為低危者具有很好的預後(20 年為 99％)，但是這些評價體系並不適用於預測腫瘤的復發情況。
美國甲狀腺協會(ATA)在其制定的針對分化的甲狀腺腫瘤的臨床指南中推薦了一個三級分類體系，用於預測疾病的復發，需要對復發風險和由甲狀腺腫瘤造成的臨床死亡進行實時評估。ATA 將低危甲狀腺腫瘤的特徵詳述如下：
・ 不具有區域性轉移或遠處轉移或額外甲狀腺腫瘤浸潤的病變
・ 組織學與侵襲性乳頭樣甲狀腺腫瘤相關，如高細胞癌、島狀癌和柱狀細胞癌
・ 切除所有肉眼可見的腫瘤(通過外科手術報告或全身放射性碘掃描進行評估)
・ 指南也建議如果給予放射性碘，在經過治療之後，低危甲狀腺腫瘤是不會再甲狀腺以外的部位攝取碘 -131 的。
・ 其他的甲狀腺協會如拉丁美洲甲狀腺協會也釋出了相似的復發分層體系。
延遲風險分層
最後，低危分類體系是否需要考慮初始治療的效果，以及需要根據首次隨訪(8-12 個月)情況來對患者再次進行分層，針對以上觀點還存在爭議。這個名為延遲風險分層的策略的目的在於更準確的評估被錯誤分類為中危或高危的患者。一項回顧性分析評估了上述策略的預測值，結果提示在首次隨訪時，在最初被分類為中危或高危的患者中約有 50％ 被重新分類為低危。
最近的一項回顧性分析則進一步驗證了上述策略，在存在甲狀腺球蛋白抗體的患者群體中，延遲風險分層能預測準確預測該群體患者的復發情況。在分化較好的甲狀腺腫瘤患者中，由於 25％ 的患者都存在抗甲狀腺球蛋白抗體，因此，該結果的重要性可見一斑。
雖然這些分級策略對臨床醫師和患者在制定術後治療方案(輔助治療、治療頻率和隨訪的頻度)時是起到一定作用的，但是這些策略的制定都是基於常規的臨床病理標準。從理想的角度來看，低危甲狀腺腫瘤應該在治療方案制定之前就被確定，尤其需要在進行根治性手術之前得到確定。
分子標記物
分子標記物具有改善甲狀腺結節診斷準確性的潛力, 也具有改善甲狀腺腫瘤危險分層的價值。在甲狀腺腫瘤的形成過程中有兩條細胞內旁路起到作用，即 MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)旁路和 PI3K-AKT-MTOR(磷脂醯肌醇(-3)激酶 - 蛋白激酶 B- 哺乳動物雷帕黴素靶蛋白)旁路。MAPK 旁路的異常啟用會導致腫瘤進展，而 PI3K-AKT-MTOR 旁路的突變則會降低腫瘤抑制基因的表達。
在 MAPK 旁路中的 T1799A BRAF 突變被作為預測侵襲性臨床病理結局的預後分子標記物。最近的一項納入了 2470 例甲狀腺乳頭樣癌患者的薈萃分析指出，上述突變的存在會增加腫瘤復發、淋巴結轉移、甲狀腺外病變和晚期甲狀腺腫瘤的風險，RR 分別為 1.93、1.32、1.71 和 1.70。該薈萃分析同時也發現該突變對遠處轉移的預測無益。
在一項納入了 1890 例患者的大型回顧性多中心研究中，研究者發現 BRAF 突變與顯著增加的腫瘤相關的死亡率相關，在 BRAF 突變陽性的患者中為 5.3％，在 BRAF 突變陰性的患者中則為 1.1％，該研究的中位隨訪時間為 33 月。
然而，在進行了臨床和組織病理特徵因素調整之後，上述結果的顯著性就消失了，具有 BRAF 突變的絕大部分腫瘤患者仍然表現為低危的特徵，在 BRAF 突變的患者中有 95％ 的死亡與甲狀腺乳頭樣癌相關。
相似的是，近期所進行的一項大型的回顧性佇列研究比較了 429 例和 766 例甲狀腺乳頭樣癌患者，結果沒有發現 BRAF 突變和腫瘤的多中心性、淋巴血管浸潤、淋巴結外病變、頸部中央受累、晚期病變(III-IV 期)、遠處轉移後特異性死亡原因等之間存在聯絡。
這些結果使得我們開始考慮下述問題，即在現存的針對低危甲狀腺腫瘤的臨床分期體系之外，BRAF 突變的存在是否能提供任何具有預後判斷價值的資訊。研究者們正在對其他的標記物進行評估。例如，編碼端粒酶啟動子(TERT)――具有使得端粒不斷變長的作用――的基因是甲狀腺腫瘤是否具有臨床侵潤性的提示因子，也與疾病特異性死亡率相關。
在一項納入了 647 例甲狀腺腫瘤患者的回顧性研究中，研究者發現在甲狀腺乳頭樣癌的患者中，TERT 突變與疾病特異性死亡率相關，HR 為 23.8。
在小於 25px 的腫瘤中沒有發現 TERT 突變。雖然 TERT 突變狀態和其他潛在的標記物(如微 RNA 標記和腫瘤基因的表觀遺傳學變化)能用於臨床實踐來幫助確定和區分低危和高危甲狀腺腫瘤，但是目前預測死亡率和復發情況的最佳方法還是臨床病理特徵。
流行病學
甲狀腺腫瘤是最常見的內分泌腫瘤，在女性和男性中佔所有腫瘤的 2％。在過去的 30 多年中，甲狀腺腫瘤的發病率在世界範圍內出現了增長(圖 1)。在美國，在 1975 年至 2009 年之間，分化好的甲狀腺腫瘤的發病情況從 4.9/100000 增加到了 14.3/100000。相似的情況也出現在韓國，在 1996 年女性甲狀腺腫瘤的發病情況為 10.6/100000，而在 2010 年則變成了 111.3/100000，甲狀腺腫瘤成為了韓國女性最常見的腫瘤。
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