隨著冠狀動脈造影的廣泛使用，臨床經常遇到心絞痛發作症狀典型而冠狀動脈造影正常，給患者及醫生帶來諸多疑惑和挑戰。晚近，一項針對400000例因疑診冠心病而行冠脈造影的研究報告提示，雖然約70％患者有典型心絞痛症狀發作，僅有37.6％的患者發現阻塞性冠狀動脈疾病，即將近50％有心絞痛發作症狀而並無冠狀動脈狹窄。
也有研究顯示，在冠狀動脈造影正常的心絞痛患者中，即便除外冠狀動脈畸形，相當部分患者心絞痛反覆發作、遷延不愈，甚至併發心肌梗死、猝死等嚴重心血管事件。冠脈造影正常的心絞痛發作主要涉及七類疾病：微血管性心絞痛、冠狀動脈痙攣、心肌橋、心肌心包疾病、主動脈(瓣)疾病、心外疾病等。
1、微血管性心絞痛
又稱心臟X綜合徵，是指具有典型勞力性心絞痛症狀同時伴有心肌缺血客觀證據，但冠狀動脈造影無明顯狹窄的一組臨床徵候群。大冠狀動脈(直徑>500μm)被稱作管道血管，因為他們對冠脈阻力的影響<5％，而前小動脈(直徑100～500μm)和小動脈(<100μm)是產生血流阻力的主要因素。在冠脈造影中無法顯示的阻力血管功能障礙正是微血管性心絞痛的主要病理生理基礎：
①微血管內皮功能紊亂導致痙攣;
②微血管動脈硬化;
③炎症;
④神經功能紊亂：包括植物神經功能紊亂和軀體神經異常反射性疼痛機制。
微血管性心絞痛診斷標準：
①具有典型勞力性心絞痛症狀;
②心絞痛發作時心電圖或心臟負荷試驗呈缺血性改變;
③激發試驗陰性即排除冠狀動脈痙攣;
④冠脈造影顯示心外膜血管無明顯狹窄。
微血管性心絞痛的主要治療策略包括以下幾個方面：
①緩解症狀：首選非二氫吡啶類鈣拮抗劑及雷諾嗪、尼可地爾等新型抗心肌缺血藥物，傳統硝酸酯類藥物無效或收效甚微;
②改善內皮細胞功能的藥物如他汀類;
③抗血小板藥物;
④體外反搏治療：通過增加微血管的血流灌注和改善內皮細胞功能而緩解心絞痛症狀;
⑤中成藥：麝香通心滴丸等。
2 、冠狀動脈痙攣
又稱血管痙攣性心絞痛、變異型心絞痛，典型表現為靜息時心絞痛伴心電圖短暫性ST段抬高。是否伴ST抬高可能主要取決於冠狀動脈痙攣程度，非完全閉塞型痙攣往往表現為ST段壓低或T波改變，只有嚴重痙攣使血管接近完全閉塞或完全閉塞時才表現為ST段抬高。此外，長期反覆痙攣所建立的側枝迴圈、閉塞性痙攣時間過短等亦可能是ST段不抬高或未發現ST段抬高的原因。冠狀動脈痙攣主要涉及三大病理生理機制：
①核心機制：血管平滑肌細胞的反應性、ROCK活性增高有關;
②發病基礎：血管內皮細胞結構和功能紊亂;③誘發因素：內源性和外源性因素。
冠狀動脈痙攣的有創診斷標準：
①符合靜息性胸痛的臨床特點;
②冠狀動脈造影無缺血意義的顯著狹窄;③冠狀動脈內注射乙醯膽鹼后冠狀動脈狹窄程度達到90％以上，同時出現類似平時胸痛或胸悶發作，伴或不伴有心電圖缺血性改變，在冠狀動脈痙攣解除後胸痛或胸悶隨之緩解。
冠狀動脈痙攣的無創性診斷標準(缺一不可)：
①有靜息性胸痛的臨床特點;
②心電圖運動試驗陰性或運動後恢復期出現缺血性改變，包括ST段抬高或壓低達到缺血性診斷標準;
③核素灌注心肌顯像負荷試驗呈現反向再分佈，即負荷狀態下心肌血流灌注良好但靜息狀態下出現灌注缺損。
血管痙攣性心絞痛的主要治療策略：
①緩解症狀：主要是鈣拮抗劑、硝酸酯類、尼可地爾等;除非合併勞力性心絞痛，禁用β-受體阻滯劑;
②改善預後：調脂、抗栓和改善內皮細胞功能如他汀類、ADP受體拮抗劑等藥物治療;
③嚴格戒菸，解除誘發因素;
④嚴重者可考慮介入治療或ICD植入。
3、心肌橋
冠狀動脈及其分支通常行走於心髒表面的心外膜下脂肪中或心外膜深面，當一段冠脈被心肌所包繞，該段心肌稱為心肌橋，該段冠脈稱為壁冠狀動脈。心肌橋指本應行走於心外膜的冠狀動脈穿行於心肌層。臨床診斷主要通過冠狀動脈CTA或血管造影中看到“收縮期狹窄或擠奶效應”可以確診，其臨床意義存在爭議。
心肌橋幾乎僅見於左前降支。心肌纖維的方向在前降支和後降支處與該血管長軸成近直角的角度而在右室前支及左室前支則呈較小的角度。當心髒收縮時，心肌橋壓迫壁冠狀動脈使其管腔進一步狹窄心肌橋越長越厚心肌纖維與血管成角越大，壁冠狀動脈狹窄越重其遠端心肌缺血越重，甚至心肌梗死。因冠狀動脈是舒張期供血，而心肌橋造成“收縮期壓迫”，既往認為其對心肌供血影響有限。隨著冠脈內功能性和影像學的進展，特別是冠脈內多普勒技術，心肌橋的臨床意義的認識得到不斷深化。
最新研究表明，心肌橋造成的收縮期擠壓可能會導致患者冠脈舒張期貯備功能嚴重下降，引發心肌缺血、心肌梗死或猝死等嚴重心血管事件。有些肥厚型心肌病和Tako-Tsubo心肌病可伴心肌橋。治療策略的確定需要根據患者臨床症狀、收縮期壓迫長度、肌橋指數(肌橋深度和長度乘積)等綜合評價。此類患者不宜用血管擴張劑，宜選用β阻滯劑，必要時手術治療。
4、心肌心包疾病
包括心肌炎、高血壓性心臟病、肥厚性心肌病、擴張型心肌病、心肌澱粉樣變性、運動員心臟、Tako-Tsubo心肌病、心包炎等多種心肌心包疾病均可因心肌心包和微血管的結構及功能異常會引起心絞痛發作。微血管結構和功能異常涉及內皮功能障礙、心肌間質及血管周圍纖維化、毛細血管稀疏，以及動脈僵硬度增加。其中，小動脈閉塞和毛細血管稀疏是影響微迴圈血流動力學的獨立因素。
主要涉及的機制：
①微血管功能受損。
②心肌肥厚增生與血供增加不匹配;
③合併心肌橋;
④左心室流出道梗阻，心肌耗氧量增加;
⑤冠脈舒張期儲備功能下降。心臟磁共振和核素灌注顯像負荷試驗的診斷和鑑別診斷價值最為突出。
5、主動脈(瓣)疾病
主動脈瓣狹窄或關閉不全引起心絞痛與冠脈灌注不足和心肌肥厚耗氧增加有關，尤以老年退行性心臟病患者最為常見。主動脈夾層撕裂累積冠狀動脈開口，導致開口血流受阻，也可引發明顯的心肌缺血，甚至心肌梗死或猝死發生。此外，二尖瓣脫垂、主動脈瓣畸形、主動脈竇瘤破裂等均可合併心絞痛發作。主動脈及其瓣膜疾病猝死風險較大，多需積極臨床干預。
6、早期復極綜合徵和心律失常
早期復極綜合徵、快速或緩慢性心律失常可誘發或加重心絞痛發作。治療策略需根據臨床危險分層確定。
7、心外疾病
包括反流性食管炎、肋軟骨炎、肺炎、嚴重貧血、心臟神經症等多種消化道、呼吸道、面板軟組織疾病和全身性疾病等均可導致胸痛發作。
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