儘管有很多系統綜述及meta分析提示，對於初級保健及精神科門診的大部分患者而言，目前常可用到的抗抑鬱藥療效相差無幾，然而，針對某些抗抑鬱藥是否稍優於其他藥物的爭論仍在持續進行。
以下因素的不確定性增加了資料解讀的難度，包括所謂的“具有臨床意義的顯著性差異”究竟是什麼，選擇性分析及藥廠贊助的議題等。一項納入了105項比較RCT的元迴歸分析中，研究者並未找到療效的藥理學預測因素，但藥物的分類方法存疑;藥廠贊助雖然並無統計學意義，但卻是最強的影響因素。
老藥
早期的丹麥大學抗抑鬱藥團體研究顯示，氯米帕明150mg/d的療效優於西酞普蘭40mg/d及帕羅西汀30mg/d。但這些研究也存在一些問題，包括患者的住院狀態以及氯米帕明的睡眠效應對研究結果的影響等。在一項納入了100項研究的meta分析中，阿米替林針對住院抑鬱患者的療效略優於其他三環類抗抑鬱藥(TCAs)及SSRIs，需治數NNT=24，但在非住院患者中則無此優勢;住院可能反映了較高的抑鬱嚴重度，但其他因素如抑鬱型別及自殺風險等可能同樣有意義。
一項針對MAOIs的meta分析顯示，苯乙肼及異卡波肼治療住院患者的療效劣於丙咪嗪;本項meta分析共納入了10項研究，應答率差異為14C20％，需治數5-7。然而，這些研究的質量參差不齊。另一項涉及可逆性單胺氧化酶A抑制劑(RIMA)的meta分析提示，嗎氯貝胺針對住院患者的療效與丙咪嗪及氯米帕明並無差異，包括抑鬱程度較重或伴有精神病性症狀的患者。
新藥
新型抗抑鬱藥的藥理學更具特異性。目前，人們關注的一個興趣點在於雙通道的SNRIs(文拉法辛、度洛西汀及米那普侖)與SSRIs的療效對比。有兩項比較文拉法辛與SSRIs類藥物的meta分析，由於研究入組標準存在差異，結論同樣有所不同。
與之形成對比的是，Weinmann等所開展的納入了17項研究的分析採用了更為嚴格的排除標準，4項轉歸指標中，文拉法辛僅在其中的2項上顯著優於SSRIs，即治療應答率(NNT=27)及抑鬱量表得分的改變，而在緩解及最終抑鬱得分方面並無顯著差異。上述兩項研究均未發現發表偏倚的證據。
然而，鑑於文拉法辛的劑量-反應關係，以及僅在較高的劑量(>150mg)下方呈現雙作用機制，故該藥在研究中的劑量需加以考慮。度洛西汀的療效並不優於SSRIs，而患者因不良反應而中斷治療的比例甚至高於文拉法辛(OR1.79)。
一項針對兩項文拉法辛及度洛西汀比較研究的彙總分析顯示，兩者在療效上無顯著差異，但文拉法辛的應答率在數值上更高，而度洛西汀並未達到預先設定的非劣性標準。一項針對米那普侖與SSRIs的meta分析顯示。
另一項meta分析中，研究者比較了多種機制藥物(SNRIs、米氮平、米安色林及嗎氯貝胺)與SSRIs的療效。結果提示，前者略優於後者(93項研究，應答率63.6％vs.59.3％，NNT=24)。上述藥物的效應值類似，唯獨度洛西汀除外：該藥與SSRIs並無差異。然而，上述結果似乎在很大程度上被文拉法辛相關研究結果所促成。米氮平與SSRIs的比較結果並不確定。
艾司西酞普蘭現象
2009年，Cipriani及其同事發表了一項被廣泛引用的研究，該研究對有關12種新型抗抑鬱藥的RCTs彙總資料進行了網路meta分析。結果顯示，米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛及舍曲林的治療應答(臨床評分降低50％)率高於度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀及瑞波西汀，而瑞波西汀的療效顯著劣於其他所有11種抗抑鬱藥。
將氟西汀作為標準對照，則舍曲林、艾司西酞普蘭、文拉法辛，數值越小者療效越好。另外，艾司西酞普蘭、舍曲林的治療中斷率顯著低於度洛西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、瑞波西汀及文拉法辛。綜合考慮，舍曲林及艾司西酞普蘭擁有最為理想的療效及耐受性。
一項後續的meta分析評估了234項研究，其中118項為頭對頭研究。這些頭對頭研究中，治療應答率對比最為顯著的包括艾司西酞普蘭對比西酞普蘭(OR1.49)、舍曲林對比氟西汀(OR1.42)及文拉法辛對比氟西汀(OR1.47)。
瑞波西汀
上一部指南釋出後，一項納入了所有NE再攝取抑制劑瑞波西汀相關資料(也包括未發表研究)的meta分析顯示，該藥並非一種有效的抗抑鬱藥：緩解率不優於安慰劑(OR1.17)，低於SSRIs(氟西汀、帕羅西汀及西酞普蘭，OR0.80)，因不良反應而停藥的比例同樣高於氟西汀(OR1.79)。然而，另一項meta分析顯示，瑞波西汀的療效與SSRIs之間並無差異。一項2014年發表的RCT研究顯示，瑞波西汀與SSRIs之間的療效差異在考慮不依從因素後消失。
無論如何，瑞波西汀療效的不確定性及較差的總體耐受性提示，臨床應避免常規使用瑞波西汀，但在患者此前對5-HT能抗抑鬱藥物應答不佳時可以試用。
總結
抗抑鬱藥之間的相對療效取決於以下因素：藥物是單獨考慮或是根據種類或藥理學性質分組考慮;存在量效關係的藥物的劑量是否被納入考慮;使用頭對頭比較、meta分析還是通過網路meta分析進行非直接比較;何種藥物被作為對照藥。
頭對頭比較的結果顯示，以下幾種抗抑鬱藥具有較小的優勢：氯米帕明、文拉法辛、艾司西酞普蘭及舍曲林;其他證據提示阿米替林和米氮平具有微弱的優勢。儘管總體上看，這些差異並不大，NNT值較高，但對於需要療效最大化的具體患者(如嚴重抑鬱或難治性患者)，這些差異或許有意義。
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