面板血管瘤的治療現狀與進展
血管瘤是嬰幼兒的良性腫瘤,多在出生時或出生後1個月內出現,好發於頭部及四肢體表淺部[2],亦可見於粘膜、肌肉,骨骼,甚至顱內等特殊部位。血管瘤是胚胎期血管形成過程中出現的一種先天發育不良，屬錯構瘤性質，具有腫瘤和畸形的雙重特性。
可生長於身體任何部位，以頭頸部最為常見，約佔60％，其次為四肢、軀幹。新生兒患病率為3％ ～8％,至1歲時可高達10％ ～12％,可多發[3~5]。血管瘤的種類很多,根據傳統的臨床分類法,將血管瘤分為鮮紅斑痣、草莓狀血管瘤、海綿狀血管瘤及混合血管瘤。
由於血管瘤的具體發病機制不清、臨床表現不同,而且不同型別的血管瘤病理演變過程均有很大的不同,故給臨床上的治療帶來了很大的困難。Williams等[6]認為,此病會給患者及其家屬造成較大的社會心理創傷,因此早期治療非常重要。隨著人們對生存質量要求的提高,增殖性血管瘤的治療已經逐漸從傳統的治療模式向美容模式轉變。目前臨床上血管瘤的治療常根據不同年齡、型別、時期及面積大小來選擇不同的治療方法。現將治療血管瘤的方法綜述如下。
1、目前治療狀況
1.1冷凍治療
冷凍治療血管瘤是一種誘發破壞性不可逆的組織反應,適用於毛細血管瘤。常用的冷凍劑有二氧化碳雪(乾冰)、高壓氧冷凍器、氯乙烷、液氮等。方法是將冷凍劑置於血管瘤上5～10 s(液氮冷凍以不超過60 s為宜),嬰幼兒冷凍時間減半,冷凍1～2次即可。一般在小兒出生後2周內做乾冰冷凍效果更為理想,可減少瘢痕形成。缺點是:易致表皮潰破,引起感染,治療後常有面板瘢痕和色澤改變。在冷凍時應注意患者的年齡、瘤體型別、大小、部位及深淺等,操作應熟練,冷凍劑量適中,術後注意抗感染,區域性護理,治療效果令人滿意[9]。但由於冷凍治療原理的非特異性,故不予大力提倡,尤其是累及深部組織的血管瘤。
1.2平陽黴素
自1977年Yura[10]等用博來黴素區域性注射治療淋巴管瘤取得成功後,國內就開始採用與博來黴素主要成份A5相同的平陽黴素治療血管瘤[11~13]均取得了較好的療效。平陽黴素的作用原理是:利用平陽黴素能與DNA發生特異性結合,引起NDA斷裂,干擾腫瘤細胞分裂、增殖,平陽黴素進入瘤體後易於積聚,高濃度的藥物可促使血管內皮細胞萎縮壞死,瘤體得以退化和消失,從而達到治療血管瘤的目的。主要適用於海綿狀血管瘤及混合型血管瘤。
郝新河用平陽黴素治療頜面部各型血管瘤58例,海綿狀血管瘤有效率為95. 23％,草莓狀血管瘤為83. 32％。主要副作用是出現皮疹、發熱、過敏反應等,對此壽柏泉等認為,注射PYM前肌肉注射地塞米松有一定防治作用。
以下情況採用PYM區域性注射血管瘤較好:
⑴對激素不敏感,不適宜用鐳射、冷凍、手術等方法者;
⑵病灶在重要的神經、血管周圍,有較嚴重的手術併發症或手術有較大危險者;
⑶不能手術摘除的巨大血管瘤。PYM無免疫抑制作用,幾乎不抑制骨髓造血功能,故適用於嬰幼兒血管瘤的治療,其最大量也不要超過成人總量(240 mg)的1/6。此法治療血管瘤簡便,療效確切;如注射得當,瘤體逐漸萎縮,不發生壞死,可不留瘢痕,外形滿意,較符合醫學美容要求。
1.3激素治療
治療機理，實驗研究發現，生長迅速的毛細血管瘤含有較高的雌二醇受體，此受體可促進血管瘤的形成和發展，皮質類固醇激素可與血管瘤內雌二醇受體竟爭性結合，從而抑制血管瘤增生，另外類固醇激素可使毛細血管前括約肌收縮，增加血管對血液中活性胺的敏感性，抑制新生血管的增生速度和範圍。俞鬆等通過研究發現外源性糖皮質激素(曲安縮鬆)可能是通過糖皮質激素受體介導,抑制血管內皮細胞生長因子分泌,阻礙血管內皮細胞增殖,促進血管瘤的消退。
對於下列情況可以考慮應用激素治療:
①1歲以內增殖期血管瘤;
②位於功能部位或有較嚴重併發症的血管瘤;
③面部血管瘤影響患者容貌;
④多發性、難治性及危重兒童血管瘤。常用的用藥方法有全身給藥和區域性注射給藥,對於全身用藥的劑量和時間,Mulliken主張用潑尼鬆治療小兒血管瘤時可按2～3mg/kg・d給藥,連續兩週,如果瘤體有反應(生長減慢、瘤體顏色變淺、瘤體變軟等),則在其後2～4周逐漸減少激素用量至維持量,小兒滿1歲前停藥。
國內學者認為,潑尼鬆治療血管瘤可按1mg/kg/天計算,隔日晨頓服,共8周,以後每週減量一半, 1療程結束後,隔2～3周開始下1個療程治療。如長期應用激素治療血管瘤會產生諸如感染、肥厚梗阻性心肌病等較嚴重併發症。因此,用藥期間應注意觀察激素的副作用。對於區域性注射給藥,要視瘤體的大小而定。趙平萍等[19]用口服潑尼鬆治療嬰幼兒血管瘤,有效率達80 ％。這種大劑量全身用藥在部分患者可能出現滿月臉、食慾增進、興奮、多尿及多毛等副反應。O'Keefe等[20]認為,區域性注射激素治療血管瘤在一定程度上比較滿意,但單用糖皮質激素治療血管瘤,用藥劑量較大,副反應較多,因此,臨床上常採用聯合用藥治療[21]。
1.4手術治療方法
血管瘤的手術切除，至今仍有爭議，多數人認為，皮損面積不大，比較侷限，又不在身體暴露部位，可採用手術切除。而手術減少出血，避免復發，警惕癍痕，有損美容都是至關重要的問題。手術應儘可能切除病灶,以免復發,切除病灶後的創面應以能拉攏縫合,且不引起區域性器官移位及功能障礙為宜。對於創面較大的頭面部、手部及其它重要部位的創面可行全厚皮或中厚皮移植、修復。由於其嚴重的副作用,如面板顏色及皮紋不一致、皮片壞死、萎縮,瘢痕形成等,其嚴重影響患者的美容,而且較多數血管瘤難以切除乾淨,複發率較高[22],故目前已較少應用。
1.5 生物因子治療
主要有干擾素α-2a,在1989年由White提出,其主要適用於重症血管瘤的治療,如
①Kasabach―Merritt綜合症;
②生長在四肢有截肢危險並經皮質類固醇治療無效的重症幼兒血管瘤患者;
③佔位性病變並侵犯主要臟器通道而危及生命者。其主要的作用機理有抗病毒,抗細胞增殖,抑制血管生成以及調節機體免疫應答等作用。臨床上將其用於治療重症血管瘤已取得了較好的療效。其常用的方法是將干擾素α-2a,經皮下注射給藥,準確的治療劑量尚無定論,由於也有較為嚴重的副作用,如:用藥後高熱期間會出現癲癇發作,甚至痙攣性雙癱,視網膜棉絮狀滲出點等,所以在臨床上的應用受到了很大的限制。
1.6聯合治療方法
對於複雜和範圍較大的血管瘤,宜採用多種療效肯定的治療方法聯合治療,可協同增效、縮短療程或減輕某些藥物的副作用。如張波[25]等用平陽黴素、地塞米松聯合治療複雜性血管瘤126例,結果注射毛細血管瘤及混合性血管瘤有效率100％,海綿狀血管瘤有效率89. 7％,蔓狀血管瘤25. 0％。徐高峰[26]等用平陽黴素碘油乳劑聯合地塞米松治療體表海綿狀血管瘤11例,治療後3個月複查,顯效4例,有效7例; 6個月複查,顯效5例,有效6例,未見無效,總有效率100％,無面板壞死及遠處異位栓塞等併發症。黃新天[27]等用手術聯合Nd:YAG鐳射治療瀰漫性海綿狀血管瘤87例,隨訪1～63個月,經臨床及影像學檢查評估,達顯效者71例(81. 6％ ),有效者16例(18. 4％ ),總有效率為100％。
1.7鐳射治療
自1981年Apfelberg將氬離子鐳射用於增生期淺表皮膚血管瘤的治療以來,近年應用480～630 nm波長的鐳射治療淺表的血管性疾病已較為普及。目前,脈衝染料鐳射已代替氬鐳射作為選擇性光熱作用的首選治療。David等[28]和Michel[29]都認為,脈衝染料鐳射對併發有潰瘍、出血的血管瘤有良好的效果。由於在此波長範圍內的可見光有效穿透深度小於1.5 mm,不足以損傷大多數血管瘤的全層組織,因此僅適用於表淺、面積較小且生長緩慢或已停止增生的部分血管瘤,並以不致形成任何瘢痕及永久性色素改變為前提。Pham[30]提出,在Nd∶YAG鐳射治療血管瘤前後應用冷敷處理效果較好。Yang等[31]提出,外科和鐳射綜合治療可以提高血管瘤的療效。
1.8銅針治療
將長約5cm，直徑1.0～2.5mm的銅針刺入瘤體內並妥善固定，針距1～2cm，根據瘤體大小，確定置入銅針數目。留針7～9日。其作用機制為銅針刺入血管瘤體內，使血管內皮腫脹、破潰，形成血栓，血管外大量纖維組織長入血栓內，血管壁消失，從而使瘤體纖維化、萎縮，從而達到血管瘤治癒的效果。但治療後可能形成瘢痕,限制了其廣泛應用的前景。
1.9放射性核素治療
一般採用32P敷貼或32P瘤體內注射及90Sr敷貼治療。其作用機制為放射性同位素作用在血管瘤處，引起微血管萎縮、閉塞等退行性改變，從而達到治療目的。不良反應較輕，少數病人於敷貼後區域性皮色變深，個別發生放射性皮炎，極個別病人由於藥量過大，區域性面板色素脫失、萎縮，小兒易引起造血系統改變。張元等[32]報道,90Sr貼敷是治療體表血管瘤的較好方法,其療效因血管瘤型別、瘤體大小和個體的不同有很大差異,治療效果取決於照射劑量和時間的合理選擇。
發生在頭面部、軀幹及肢體部位較淺表菲薄的毛細血管瘤,一般選擇32P貼敷療法。貼敷劑量根據部位、病損程度而定。在不適當的治療中可導致慢性放射性皮炎或潰瘍、面板色素改變等後果。另有學者認為,對於影響視力、呼吸和進食等重要部位的增生期血管瘤,預期短期內使用激素難以奏效時,仍可選擇放射治療。操作中應注意小劑量、短療程,治療區域以不超過血管瘤的範圍為宜。
2、治療進展
近期實驗表明，毛細血管瘤在增生期有明顯內皮細胞增生，而海綿狀和蔓狀血管瘤則無內皮細胞增生。前者屬真性血管瘤，而後者屬血管畸形，實質上是兩種不同的疾病，所以二者在治療上應當是不同的，前者的治療應以抑制內皮細胞增生為主，而後者則以手術切除為主。
抑制內皮細胞增生的治療方法，目前正廣泛應用於惡性腫瘤的治療中。因真性血管瘤和惡性腫瘤在病理上有相似之處，二者都伴有明顯的內皮細胞增生，故可將此法用於治療真性血管瘤。目前抑制內皮細胞增生主要有三條途徑，一是對抗血管生成生長因子，二是增加血管生成抑制因子，三是應用抑制血管生成的化學藥物。
2.1血管生成生長因子
血管內皮生長因子(VEGF) [33] VEGF是1989年FeI-rara從牛垂體濾泡星狀細胞體外培養液中首先純化出來，命名為vasoendothelial growth factor(VEGF)。目前己知VEGF能特異作用於內皮細胞，也是作用最強的血管通透劑，能引起血管滲透性增加，促使纖維蛋白沉積於細胞外基質，促進新生血管形成。近年來已確認VEGF是腫瘤組織血管生成的主要調節因子。成纖維細胞生長因子(FGF) FGF主要有酸性成纖維細胞生長因子(aFG功和鹼性成纖維細胞生長因子((bFGF)兩種，其中以bFGF與血管生成關係較為密切。
它們在正常生理條件下，參與了對細胞生長，分化，胚胎髮育和血管生長的調節。腫瘤壞死因子-a(TNF-a)是一種單核巨噬細胞源性的多功能因子。它既可作為血管生成生長因子，也可作為血管生成抑制因子。低劑量時誘發血管生成，但高劑量時則抑制生長。
另外，TNF-a還能調節其它血管生成生長因子的表達，能增加IL-8, VEGF, bFGF這3種血管生成生長因子在基質細胞、腫瘤細胞中的含量，從而促進了新生血管的形成。轉化生長因子-β(TGF-β) [34]由巨噬細胞和活化血小板產生，對巨噬細胞起趨化作用，由此具有間接的血管生成促進作用。但其作用與劑量有關，即低濃度時具刺激作用，高濃度時起抑制作用，缺乏時則使血管完整性不良和再塑性降低。
其他白細胞介素-8(IL-8)己被證實有誘導腫瘤血管生成和腫瘤細胞運動轉移的能力。細胞粘附分子與血管生成密切相關。血小板衍生內皮細胞生長因子(PD-ECGF)是內皮細胞的分裂素，但不是典型的生長因子，能促進內皮細胞遷移和分化。內毒素則具有激發VEGF,bFGF, TGF-p、IL-1, IL-6生成的作用而參與血管生成的過程。
2.2血管生成抑制因子
血管抑素((angiostatin)是纖溶酶原的一個特異片段，相對分子量3.8x104，是第1個腫瘤源性的腫瘤血管生成抑制因子，能抑制遠離腫瘤的下游位點的血管生成，保持原位癌的休眠狀態，阻止轉移灶的生長和血管化。 內皮抑素(endostatin)是XV1Q型膠原的C端，相對分子量2.0x104，是第2個被發現的腫瘤源性的血管生成抑制因子，是高活性的內皮細胞特異抑制劑，能引起內皮細胞的凋亡，顯著降低bcl-2和bcl-XL抗凋亡蛋白。血小板因子-4(PF-4)作為天然有效的血管生成抑制因子，主要通過阻斷bFGF和VEGF與其受體的結合，抑制內皮細胞增殖。
其他白細胞介素-12(IL-12)作為一種細胞因子，通過誘導IFN-V的活性，促使內源血管生成抑制因子干擾素誘導蛋白一10(IP-10)產生。腫瘤壞死因子-a(TNF-a)及轉化生長因子-p(TGF-p)在高濃度時對血管生成起抑制作用。纖連蛋白和催乳素通過體外實驗證實，包含有抑制內皮細胞增殖的抑制因子，這些前體大分子通過多種蛋白水解酶的作用而轉變為腫瘤血管抑制因子。
2.3抑制血管生成的化學藥物
其作用是間接的，僅能影響調節腫瘤血管生成的微環境，並且效果變異很大。如蘇拉明抑制bFGF與受體的結合，干擾素(IFN-a)干擾內皮細胞遷移，NP470(AGM-1470)降低內皮細胞增殖，三苯氧胺抑制VEGF介導的內皮細胞增殖和遷移等等。抑制血管生成生長因子，可用其抗體或阻斷其與受體的結合;增加血管生成抑制因子，可給予外源性補充;化學藥物因副作用較大，應謹慎用藥。在這其中，血管抑素、內皮抑素和抗人VEGF單克隆抗體，具有毒副作用小、特異性強等優點，有著廣泛的應用前景。
總之，真性血管瘤和血管畸形實質上是兩種不同的疾病，治療上應當有所區別。由於血管瘤的分類,發病機制及各自的病理不同,故在臨床上的治療方法均有所區別,一些血管瘤可以單獨用一種方法就可以治癒,而有些則需要幾種方法聯合使用才能取得較為滿意的結果,所以我們對待血管瘤患者,要認真診斷、分類,採取最佳的治療方法。
目前,有許多學者試圖通過選擇性地抑制生長因子的作用以達到治療腫瘤的目的,通過多種途徑抑制生長因子合成與分泌,或阻止生長因子與其受體結合並聯合PDT治療,從而抑制血管瘤增生形成。胡瓊華等[36]認為,將來的治療方向應該依賴於血管發生和血管形成的分子機制的研究,並針對其致病基因進行治療。
3、問題與前景
面板血管瘤是嬰幼兒最常見的先天性面板血管病變。面板血管瘤多見於面板和皮下組織。理想治療方法應是既能及時抑制腫瘤生長，促其短期消退，又能保持正常外觀和生理功能，不干擾機體正常的生理代謝過程。而目前治療該病的方法很多，各有利弊。雖然血管瘤的治療方法較多,但治療面板血管瘤的目的在於控制生長、促進消退,並且是在充分考慮美容效果的前提下達到這一目的。
因此,早期對血管瘤進行治療是有必要的,一些血管瘤早期治療能取得很好的效果。然而應該認識到,對於深部血管瘤如海綿狀血管瘤,必須聯合多種方法綜合治療。到目前為止,仍沒有一種非常理想的治療血管瘤的裝置,只是相對而言,根據血管瘤的不同型別及病變大小採用綜合性治療比以往有更好的治療效果。將來的治療方向應該依賴於血管發生和血管形成的分子機制的研究,並針對其致病基因進行治療。
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