類風溼性關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種以關節慢性炎症為主要表現的全身性疾病 ,其發病機制尚未完全明確 ,因而臨床上還缺乏特異性治療措施。RA新的治療策略是在疾病早期即採取有效的藥物控制疾病活動，抑制免疫反應，減少功能損害，防止骨和軟骨的不可逆改變，取代了以往漸進式的金字塔治療模式。現在治療RA的藥物有非甾類抗炎藥(NSAIDs)、糖皮質激素、緩解病情的慢作用藥(DMARDs)、以及生物製劑等。現對 RA的治療現狀複習了相關文獻 ，綜述如下。
一、非甾體抗炎藥(NSAIDs)：NSAIDs通過抑制環氧化酶以減少花生四烯酸代謝為前列腺素，達到控制關節腫痛的目，起到抗炎和止痛作用，是治療 RA 不可缺少的非特異性的對症治療藥物。NSAIDs適用於疑有RA或病情輕的病例，部分患者僅用NSAIDs即可充分控制症狀。NSAID 目前有百餘種 ,可分為:
①特異性環氧化酶-1(COX-1)抑制劑 ,如阿司匹林、吲哚美辛、對乙醯氨基酚等;
②傾向性COX-2 抑制劑 ,如美洛昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、奈丁美酮;
③特異性 COX-2 抑制劑 ,如塞來昔布、羅非昔布;戊地昔布(valdecoxib)、帕拉昔布(parecoxib )、依他昔布(etoricoxib)等。療效與非特異性 COX-2 抑制劑相似 ，但大大減少了胃腸道的副反應和潰瘍的發生率。NSAID 的主要不良反應:
①胃腸道症狀 ，如噁心、消化不良、腹痛 ，服 NSAIDS 2～3 個月後胃腸潰瘍的發生率增加 2～3 倍;
②腎臟損害;
③骨髓抑制 ，精神障礙等。
2、糖皮質激素：糖皮質激素雖然有許多潛在的副作用，但在疾病早期短期使用糖皮質激素，可快速控制疾病的活動，常被稱為“激素的橋作用”。有資料顯示小劑量潑尼鬆≤10 mg/d，可以減少RA關節損害的發生[8]。除了全身用藥，糖皮質激素還可以關節腔內注射，特別適用於那些單個關節腫脹的患者。
3、慢作用抗風溼藥(DMARDs)：此類藥物能控制RA 病情進展 ，對早期 症狀出現< 3 個月 及明確診斷為 RA 的患者應儘早採用此類藥物。DMARDs治療一般不少於6個月，早期使用DMARDs使用效果好。
常用的DMARDs藥物及其常用劑量如下：甲氨蝶呤(MTX)12.5～25 mg/w，口服、靜推或肌注;柳氮磺吡啶(SASP)2～3 g/d，分2～3次服;來氟米特(LEF)10～30mg/d，口服;羥氯喹(HAQ)200～400 mg/d口服;環孢素(Cs)2.5～5 mg/kg/d，分次服;硫唑嘌呤(AZA)2～3 mg/kg/d，口服;蘋果酸金鈉50 mg/w起量，逐漸加量至50 mg 4次/周，或口服制劑(瑞得)3 mg，2～3次/d;青黴胺500～1 000mg/d，口服;米諾四環素200 mg/d分兩次口服。其中，抑制葉酸合成的MTX最常用於中重度RA患者的早期治療。每週一次的MTX，ACR20可達50～60％。MTX可延緩關節損害。MTX主要的副作用是肝纖維化、肝硬化及肺間質纖維化。定期檢查肝功能，根據肝功能結果調整MTX用量。來氟米特半衰期長，一旦發生毒性反應，採用消膽胺可加速其從體內的排出。其他DMARDs如柳氮磺吡啶、注射金和羥氯喹沒有MTX的作用久。這些藥物可在臨床某些情況或與其他藥物聯合時使用。例如，柳氮磺吡啶常用於控制輕中度疾病的活動，與MTX一樣可緩解症狀、減慢關節損害。環孢素、硫唑嘌呤、注射金和青黴胺都已證實有效，但因毒性反應和風險/效益比，限制了其應用。羥氯喹和米諾四環素主要用於輕型患者的治療。
4、生物製劑：
4.1腫瘤壞死因子α( TNFα)阻斷劑：RA 的基本病理改變是慢性滑膜炎。TNF 是其中一個主要炎症介質 ,存在於 RA 滑膜的多種細胞內尤其是血管和軟骨的連線處 ,不僅參與滑膜炎症反應同時也誘發關節結構的破壞。
4.1.1 重組可溶性 TNF 受體融合蛋白(Etanercept)
Etanercept是利用基因重組技術在中國倉鼠卵巢細胞中表達生產，由934 個氨基酸組成，相對分子質量為150000。其機制為競爭性和血TNFa 結合，阻斷TNFa 和細胞表面 TNF 受體結合，降低 TNFa 活性。臨床應用劑量為 25mg ，皮下注射，每週2 次。實驗顯示，RA 患者經本藥1 月治療後其腫脹和壓痛的關節數目減少 20 ％ (20 ％ACR )的有效率達 59 ％,治療3 個月後達75 ％。除有注射部位輕度不良反應外 ,無其他不適。在另一臨床實驗本藥與氨甲喋呤合用 6 個月後 20 ％ACR 有效率為 71 ％,而單用氨甲喋呤(氨甲喋呤 +對照藥)為 27 ％。可見 Etanercept 療效好 ,不良反應少。對氨甲喋呤單獨治療效果不佳者,用 Etanercept 也可得到滿意療效 。
4.1.2 TNF 單克隆抗體 Remicade
TNFa單克隆抗體是人/鼠嵌合的 IgG抗體。商品名 Infliximab ,治療劑量為3～10mg/ kg ,每2～4 周靜脈輸入1 次。Remicade於1999 年11月在美國 FDA 批准與氨甲喋呤聯合用於治療那些氨甲喋呤治療不徹底的類風溼性關節炎患者。2001 年1月美國FDA 又批准 Infliximab 與氨甲喋呤聯合用於抑制類風溼性關節炎患者關節損壞的發展。Remicade 對 TNF α高度親和性 ,可重構原炎症細胞素和抗炎症細胞素之間的平衡。Remicade 的療效 ,已在對類風溼性關節炎病人的多項研究中得到證實。其常見不良反應為頭痛、腹瀉、皮疹、咽炎、咳嗽等。
4.1.3 可溶性 IL-1 受體( SIL-1R )和 IL-1 受體拮抗劑 (IL-1ra)
應用人重組 SIL21R 與免疫球蛋白的融合蛋白進行關節內注射 ,可競爭抑制 IL21 的活性 ,臨床證明能有效地緩解症狀。IL21ra 能與 IL21 競爭其受體 ,應用 IL21ra 治療 RA 的臨床觀察中發現 ,用藥 7 天后(1 次/ d,連續 28 天皮下注射),患者的壓痛關節數明顯減少 ,血清學異常也有改善 ,且療效有的可持續3 周以上。不良反應為注射區域性面板輕微變紅癢感。
4.1.4 抗 IL-6 抗體及抗 IL-6 受體抗體,用鼠抗人 IL-6 中和抗體治療活動期的重症 RA 患者 ,關節疼痛、晨僵、壓痛關節數均明顯改善 ,緩解期可持續數月。抗 IL-6 受體抗體用於治療慢作用抗風溼藥 DMARD 耐藥的難治性 RA 患者 ,每次 50 mg,每週 2 次靜脈注射 ,可使CRP 、ESR 下降 ,關節腫痛、晨僵、壓痛關節數改善 。
4.2 T淋巴細胞與RA有密切的聯絡，因為它們代表滑膜浸潤細胞中主要的細胞亞群。實驗證明T細胞尤其是CD4+T細胞參與RA激發和延續。融合蛋白CTLA4Ig是活化的T細胞表達的表面分子CT-LA4的細胞外部分和IgG的Fc片段結合而成的。分子量小，可以擴散，具有比CD28更強的對B7分子的親和性，可以阻斷CD28和CTLA4與其配體B7之間結合，阻斷CD28共刺激訊號傳遞，使T細胞增值和分化成細胞毒T細胞淋巴因子的作用受抑制，誘導對特異抗原無反應狀態，體內體外均有免疫抑制作用。CTLA4Ig是阻斷B7-CD28共刺激訊號傳導最有效的製劑。因此CTLA4Ig是治療RA有前途的藥物。
4.3 作用於B淋巴細胞的藥物：B細胞參與RA患者RF、抗CCP抗體等自身抗體產生，並在RA中發揮重要作用。 CD20作為B淋巴細胞表面膜蛋白，與B淋巴細胞Ca2+的跨膜傳導密切相關，CD20對B淋巴細胞的增殖和分化具有調節作用。作為CD20抗體，能有效抑制B細胞。國外目前已獲得批准用於臨床治療的抗CD20抗體有Rituximab(利妥昔單抗)、Zevalin和Bexxar 3種，其中利妥昔單抗是以CD20為靶點的人源化嵌合型抗CD20單克隆抗體，CD20+B細胞是其作用靶細胞，利妥昔單抗最早於2006年被美國FDA批准用於難治性RA的治療，有良好的療效和安全性。治療顯效者CRP、RF水平下降，影像學顯示滑膜炎及侵蝕性破壞減輕。抗CD20單克隆抗體治療RA有效，也提示B淋巴細胞在RA滑膜炎的起重要作用。
4.4 其他T 細胞受體疫苗、人類白細胞抗原 HLA - DRβ1疫苗、HLA-DR4 多肽、CD28 單抗、C Ⅱ膠原多肽等尚處於不同的研究階段 ,有望成為 RA的有效的生物治療藥物。
綜上所述 ，RA的治療目前多主張早期、規律、綜合治療 , 儘早選用 DMARDS(3 個月內),應一種以上的 DMARDs儘早選用 DMARDs 與非甾體抗炎藥聯合應用 ,即所謂的“倒金字塔”方案。非甾體抗炎藥僅早期在 DMARDs尚未起效時減輕症狀 ,但不能控制病情進展和骨破壞。羥氯喹、柳氮磺胺吡啶、氨甲蝶呤三藥聯合是國際標準療法 ,無效或效果不佳可適當加用或換用來氟米特、生物製劑(單用或聯合) 。有系統症狀時可加用激素 ,難治性、持久的 RA可選用其他免疫抑制劑如環磷醯胺等。生物製劑治療 RA 有起效迅速 ,可與其它二線藥物聯用 ,有不產生全身性免疫抑制和不良反應較少的特點 ,將是治療 RA 的一種趨勢。多個 DMARDs 治療失敗或有症狀性和(或) 結構性關節破壞時應考慮手術治療。造血幹細胞移植、基因治療均屬試驗性研究階段 ,也未列入常規治療之中 ,將來可能會給 RA 治療帶來新的前景。相信在今後的時間裡 ,醫務工作者們能發展現有治療手段 ,或者另闢奚徑 ,開發出能徹底治癒 RA的方法 ,最終攻克這一世界性難題。
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