垂體生長激素腺瘤是緩慢進展的疾病，但其往往可造成多器官功能損害。在成人主要表現為肢端肥大症，人群總髮病率約70/100萬，每年新發病約2/100萬[1]。臨床主要症狀為疲勞感、關節疼痛、頭痛、感覺異常及過量出汗。活動期肢端肥大症病人死亡風險比一般人群增高2~4倍，主要與迴圈中生長激素 （growth hormone，GH） 和胰島素樣生長因子-1 （insulin-like growth factor-1，IGF-1） 過多分泌有關。因此，臨床治療主要使GH和IGF-1水平儘快恢復正常[2]。 1 手術治療 1.1 治療概況 經蝶顯微外科治療肢端肥大症已有40餘年的歷史，現在多采用損傷更小的直接經鼻入路。在微腺瘤的緩解率約59％~95％，大腺瘤為26％~68％，總緩解率為34％~74％。經額手術適用於腫瘤向鞍上或鞍旁擴充套件的病人，但其術後效果欠佳，併發症出現率高；經額手術佔手術總量不足5％，侵襲性腫瘤緩解率顯著低於微腺瘤[3]。在GH持續性過多分泌的未愈病人中，GH水平也有顯著變化，由術前的 (115 ± 127） mU/L降至術後的 （26 ± 33） mU/L，P ＜0.001；反映腫瘤已大部切除[2]。術後複發率報道各異，從0~10％不等，再次手術效果明顯下降，術後緩解率甚至低於10％[4]。 1.2 預後評估 肢端肥大症病人術後需長期隨訪，以便精確評估術後遠期療效和病死率，但文獻報道術後隨訪很少能夠達到10年以上[5]。近30年的相關報道顯示，肢端肥大症病人術後病死率是正常人群的1.01~3.3倍[2]，經蝶手術加以適當的輔助治療可使肢端肥大症病人過高的死亡風險降低至接近正常人群的水平[5-6]。 GH通過直接或間接作用導致活動性肢端肥大症病人出現慢性併發症，如糖尿病、高血壓、高脂血症和心血管疾病等，平均預期壽命縮短約10年，當GH分泌過量得到控制，病死率呈現可逆性[2]。Arita等[6]發現術後糖尿病的發病率下降最顯著 （從33.8％降至14.3％，P ＜0.05），而未經治療的病人發病率約10％~50％[6]。事實上，任何治療方式多可使血糖水平降至正常，但糖耐量異常很難得到完全糾正。以服糖後GH最低水平 （GH/OGTT） ＜0.4 ng/ml為標準的緩解病人中，糖耐量異常仍有一定的發生率，臨床發現0.25 ng/ml的標準才較可*[7]。心血管疾病是肢端肥大症病人過高死亡風險的首要因素，而糖耐量異常及高血壓則進一步使其發生率增加。術後胰島素敏感度、糖耐量、血壓得到改善，伴以GH/IGF-1水平正常後，將有效減少病人心血管疾病的危險性[8]。 Beauregard等[5]對術後仍處於疾病持續狀態的47例病人，給予再次手術、藥物 （奧曲肽）、放療或聯合治療，仍有13例死亡，病死率比一般人群高4.8倍 （P = 0.008）。在術後緩解病人中，術後GH＜2.5 ng/ml組生存率高於GH＜5 ng/ml組，但不具有統計學意義。術前疾病持續時間和術後短期GH/OGTT最低濃度能很好地預測生存率，術後緩解的各種評估指標 （GH、GH/OGTT、IGF-1）中，IGF-1是唯一與生存率顯著相關的因素，在IGF-1升高群體中，相對危險度可升高至4.78。同時，血IGF-1濃度可反映24 h GH總分泌情況，且波動極小，對於一些臨床緩解而非完全治癒的術後病人，為早期檢測臨床復發，每年測定1次IGF-1水平是必要的[2，6]。 1.3 預後影響 外科手術治療具有高治癒率、低病死率和低複發率等優點，並能短時間內使GH恢復至可接受的標準，但在一些大腺瘤特別是具高分泌活性的侵襲性腫瘤中，單純依*手術仍顯不足[4]。高級別腫瘤 （Ⅲ~Ⅳ級），術前GH水平 （＞20 ng/ml） 是預測術後疾病持續狀態的重要因素，年齡和性別對術後結果的影響無統計學意義[5]。 很多研究發現，當手術在一個富有經驗的中心，特別是在有經驗的術者及內分泌醫師的協同治療下，術後緩解率會進一步提高[9]。腫瘤免疫染色也有可能影響術後緩解率，De等[4]發現單一GH陽性病人術後緩解率高於GH和PRL混合型腫瘤病人。 1.4 併發症 垂體腺瘤經蝶手術後幾天內即可出現尿崩，發生率約0.5％~80％，多在短期內恢復，持續性尿崩僅為1％~15％，其他併發症主要有垂體前葉功能不足 （發生率報道各異）、腦脊液鼻漏 （1.7％~7％）和腦膜炎 （約3％） 等，併發症發生率的高低與大腺瘤所佔比例及術者經驗極為相關[2，4]。 血漿滲透壓和液體平衡失調最常見，包括中樞性尿崩和抗利尿激素分泌異常綜合徵 （syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH），半數以上病人可出現一過性多尿或低鈉血癥[10]。通常血鈉水平在術後7 d左右達到最低點。遲發性低鈉血癥定義為術後3 d或以上血清鈉水平低於135 mmol/L，絕大多數病人表現為無症狀性低鈉血癥，主要由SIADH引起，其他原因包括皮質醇水平低下，容量負荷過大，甲狀腺功能低下等。無症狀病人給予限水及高鹽飲食，出現症狀者 （頭痛、噁心、嘔吐甚至昏睡） 應入院治療並監測電解質水平。文獻報道，額外以3％高滲氯化鈉靜脈給藥，30~40 ml/h平均維持33 h，無病人出現高鈉血癥及腦橋中央脫髓鞘病變[10]。 為防止腦脊液鼻漏，經蝶術後常規進行蝶鞍重建或修補。研究認為，單一鞍底重建避免鞍內填塞，同樣安全有效，病死率和空蝶鞍綜合徵等併發症發生率並無顯著差別，同時避免再次手術，減少過度填塞的危險及術後對MRI複查的干擾[11]。 2 藥物治療 2.1 概況 垂體大腺瘤及侵襲性腫瘤的外科手術治癒率呈明顯下降趨勢，一些不願手術的微腺瘤病人，或具有高手術風險的病人可單獨使用生長抑素類似物作為長期治療策略且獲得成功[12-13]。此外，一些擔心術後性腺功能低下或MRI無明確提示腺瘤存在的病人也可利用藥物進行有效治療[14]。 2.2 治療方案 多巴胺激動劑，如卡麥角林和溴隱亭，可降低GH水平，機制不詳，但很少能使GH/IGF-1降至可接受的水平[15]。 奧曲肽是人工合成的長效生長抑素類似物，每天分3次皮下注射，現在主要使用其緩釋製劑奧曲肽 （octreotide LAR，OCLAR） 如SandostatinTM LARTM和蘭瑞肽 （lanreotide SR，LAN SR） 如SomatulineTM和lanreotide AutogelTM。OCLAR起始劑量一般為20 mg肌注，28 d/次，根據初步療效如GH/IGF-1仍處於病理分泌狀態調整劑量為30 mg或10 mg （IGF-1下降超過正常上限的50％），28 d/次。LAN SR一般為30 mg肌注，7~10 d/次，LAN Autogel根據GH水平60~120 mg，1月/次[13]。 生長激素受體抑制劑Pegvisomant代表了肢端肥大症治療的一個新概念，是目前恢復迴圈中IGF-1水平最有效的藥物，主要抑制GH活性而非GH分泌。Pegvisomant皮下注射劑量10~40 mg，1 d/次[15]。 2.3 治療現狀 近年報道，藥物治療總緩解率40％~57％，IGF-1正常化率約40％~97％[12，15-16]。如使用OCLAR作為首要治療方式，可以很大程度上使GH/IGF-1水平正常化，顯著縮小腺瘤體積，特別是那些高GH水平的大腺瘤病人。與OCLAR相比，LAN SR在瘤體縮小和GH/IGF-1等生化指標控制方面無顯著差別[13]。但值得注意的是，治療前GH＞50 mU/L的病人中，無一能夠實現3項標準者 （GH＜5 mU/L，IGF-1正常化以及腫瘤體積縮小大於30％），但半數以上可成功治療[17]。 GH、IGF-1多在用藥後6～12個月內下降，在6個月後IGF-1水平還會進一步下降[12]。治療結束後24周，50％~88％的病人有不同程度的症狀消失，特別是頭痛、過量出汗和關節痛 （21％），感覺異常 （38％），疲勞感 （26.4％） 和腕管綜合徵 （15％）[16]。 2.4 預後影響 奧曲肽治療對糖代謝具有雙向作用，可使血糖正常的病人空腹血糖有所提高，治療過程中膽固醇不受影響，而甘油三酯出現升高[12]。Pegvisomant通過阻斷GH訊號轉導，從而降低血胰島素和血糖水平，同時增加胰島素活性[15]。 腫瘤大小是手術失敗和術後垂體功能低下的主要因素。因此，術前合理使用藥物治療在一定程度上可改善手術預後，甚至是伴視野缺損病人的預後[12]。術前藥物治療不應超過12個月，因繼續用藥腫瘤體積不再明顯縮小 （P ＞0.05）。術後輔以生長抑素類似物治療，IGF-1正常化率顯著升高，且大體上不伴垂體功能損害[13]。儘管近半數病人存在藥物副作用，但均能很好地耐受，不良反應主要是胃腸道不適、膽石症或膽汁淤積[16]。 3 放射治療 3.1 概況 放射外科治療垂體腺瘤已有近半個世紀的歷史，主要包括傳統的外線束分次放療，改良的直線加速器或重粒子加速器放療及立體定向三維定位治療，如伽瑪刀和X-刀等。長期以來，放療作為一線治療方案在垂體生長激素腺瘤中較少報道，一直作為輔助手段。目前，放射外科主要是選擇性針對腺瘤組織進行大劑量輻射而很少影響周邊的正常組織。資料表明：伽瑪刀治療肢端肥大症病人在抑制激素分泌過多和控制腫瘤體積方面較傳統放射治療更為有效和安全[18]。 3.2 治療現狀 放療後GH正常化率 （＜2.5 ng/ml）約37％~85％，臨床表現改善緩慢是其主要特點，激素正常化甚至在治療10年後才得以實現，由此增加了臨床研究的難度[14，18]。同樣地，對於放射外科治療後療效不明顯者，5年內不應再次手術或放療，在此期間，GH和IGF-1尚處於正常化過程中[19]。有關伽瑪刀作為首選治療還是輔助治療的有效性報道較少，Castinetti等[20]通過對照研究首次指出伽瑪刀作為首要治療或神經外科術後再次治療，其成功率無顯著差別，同時指出：伽瑪刀治療聯合生長抑素激動劑 （20％病人緩解） 與單用伽瑪刀治療 （15％病人緩解） 無顯著差別。 3.3 併發症 最常見的副作用是視覺功能受損（發生率17％） 和下丘腦垂體功能低下 （發生率55％）[21]。傳統放射治療的不足之處是垂體功能低下高發，在放療後多年仍可以發生，根據隨訪時間不同文獻報道差異很大 （發生率16％~85％），立體定向靶向治療 （如伽瑪刀） 可相應降低垂體功能低下發生率[14]。激素正常化率與垂體組織放射劑量呈正相關，但放射平均劑量又是引起垂體功能低下的重要原因，因此制定一個最大安全極限劑量值尤為關鍵。長期隨訪的經驗提示：儘可能選擇低的劑量：傳統治療劑量40~45 Gy，1.8 Gy分次照射，立體定向治療邊緣劑量均值15~20 Gy，視交*部位低於8 Gy，然而低劑量照射仍不能完全防止垂體功能損害的發生[3，18，21]。 綜上所述，外科治療仍是治療肢端肥大症的首選治療，對一些未愈病人或療效欠佳者，通常給予藥物進一步治療。在一些侵襲性腫瘤或殘留腫瘤較大而藥物治療不耐受的病人中，放射治療是一個重要的選擇方案，臨床應採取個體化的治療方案。同時，經濟因素也是個不可忽視的問題，特別是長期的藥物治療。濟南軍區總醫院神經外科呂學明
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