迄今為止,宮頸癌仍然是全球女性生殖系統最常見的惡性腫瘤,其發病率僅次於乳腺癌。2011年公佈的全球宮頸癌新發病例52、9萬例,死亡病例27、5萬例,其中80%的新發病例和85%的死亡病例在發展中國家。宮頸癌新發病率最高的地區為非洲,其次為中南亞和南美洲;死亡率最高的國家是印度。作為人口大國,我國宮頸癌的發病現狀不容樂觀。2008年我國宮頸癌新發病例12、19/10萬,位於女性新發惡性腫瘤第6位;宮頸癌死亡病例3、90/10萬;在全國,特別是在城市中,其死亡率已不在女性前10位死亡的惡性腫瘤中,但是在農村,宮頸癌死亡率位居第8位。在我國少數民族婦女中,宮頸癌的發病狀況更為嚴峻,維吾爾族婦女發病率為17/10萬,蒙古族為15/10萬,回族為12/10萬。因此,我國宮頸癌的防治重點在農村。
自諾貝爾獎獲得者zur Hausen教授證實了高危型HPV感染與宮頸癌發病密切相關後,全球範圍由傳染病原所致的惡性腫瘤得到越來越多的關注。目前已知,由高危型HPV感染所致的宮頸癌佔全部惡性腫瘤的5、4%。1項大樣本研究顯示,在38個國家8977例宮頸癌患者的石蠟標本中,HPV DNA陽性率達85%,其中最常見的為HPV16、18、31、33、35、45、52和58型,這8種型別佔總陽性率的91%。其中,HPV16、18和45型這3種HPV亞型在不同病理型別宮頸癌(包括宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌)組織中的陽性率均位居前3位,且這3種HPV亞型在宮頸腺癌組織中的陽性率高達94%,高於宮頸鱗癌。提示,這3種HPV亞型感染與宮頸腺癌的發病機制相關。關於我國HPV感染的現狀,在1項大樣本研究中,對7個省市區(山西省、江西省、河南省、新疆維吾爾自治區及深圳市、上海市和北京市) 5218例宮頸癌及其癌前病變患者的組織標本進行HPV分型檢測,結果顯示,宮頸癌及其癌前病變組織中HPV感染的主要亞型與全球報道的結果大致相同,為HPV16、18、31、52、58型;而其他宮頸病變及正常宮頸組織中最常見的HPV感染的亞型為HPV58和52型。
針對全球宮頸癌發病的嚴峻現狀,宮頸癌的防治尤其顯得重要。目前,我國在宮頸癌的篩查中有以下問題值得探討。
一、宮頸癌的篩查方法
關於宮頸癌的篩查,特別是在我國地域遼闊、人口眾多、經濟發展不平衡的狀況下,以何種方法作為初篩手段,是當前令人困惑的問題。由於HPV感染後發展到宮頸癌需要10年或以上的漫長時間,因此在HPV感染和宮頸癌癌前病變階段,開展宮頸癌篩查,可以阻斷其向宮頸癌發展。目前,常用的宮頸癌初篩方法有以下幾種。
1、細胞學篩查:細胞學篩查是一個經典傳統的篩查方法。很多發達國家的經驗表明,在過去的60年間,作為二級預防手段,開展以細胞學篩查為初篩方法的宮頸癌篩查,可以有效控制宮頸癌的發生。美國在1955-1992年間,應用宮頸細胞學巴氏塗片篩查後,宮頸癌的發病率和死亡率下降了60%以上。至今在很多國家仍然應用細胞學篩查作為初篩的方法。我國對宮頸癌篩查也做了大量工作,早在20世紀70年代,對l0省市61萬人群進行了宮頸癌篩查,其中以宮頸細胞學巴氏塗片為初篩方法發現的宮頸癌和高度可疑宮頸癌,後經活檢確診為宮頸癌的患者,佔全部經篩查確診的宮頸癌患者的61%。細胞學篩查的診斷水平與臨床醫師的取材是否滿意、是否應用巴氏塗片或液基細胞製片和染色方法,以及細胞病理學醫師的閱片水平密切相關。當前,以細胞學篩查作為初篩方法,開展全國範圍的大面積人群的宮頸癌篩查,最大的問題在於奇缺細胞學篩查的專業人員,沒有建立細胞病理學醫師的培訓制度,未建立相應的規範,因此大大影響了宮頸癌篩查的質量。
2、肉眼篩查:宮頸癌的肉眼篩查法即為醋酸白及碘試驗肉眼觀察(VIA/VILI)的篩查方法,該方法在非洲和南亞等經濟落後地區應用較多。我國於2006-2008年在政府領導下實施了國務院轉移支付專案,在全國42個工作點開展以VIA/VILI為主輔以電子陰道鏡檢查的方法進行宮頸癌篩查,推進了宮頸癌篩查制度的建立,提高了婦女對宮頸癌篩查的認知度,為2009-2011年在全國開展的對1000萬例農村婦女進行免費宮頸癌篩查打下了良好的基礎。趙昀等對華北地區12 208例婦女應用VIA/VILI輔以陰道鏡作為初篩方法的資料進行了分析,結果顯示,VIA/VILI陽性率為11、14%,有54、12%的婦女於陰道鏡下取活檢行病理檢查,其病理檢查結果為:宮頸上皮內瘤變(CIN)I佔21、06%,CIN II及以上病變者佔l2、23%;VIA/VILI陽性患者中,CIN Ⅱ及以上病變者佔7、2l%。宮頸癌的肉眼篩查法對經濟欠發達並缺乏衛生資源、無細胞病理學醫師的地區,是可供選擇的宮頸癌篩查方法之一,其優勢是價格低廉、操作簡便、可以即時診斷;但肉眼篩查法的侷限性主要在於沒有永久性記錄,不能對檢查結果進行評價,質控困難,假陽性率較高,可能導致部分女性過度診斷和治療以及不必要的焦慮,且肉眼篩查法不能對位於宮頸管內的轉化區進行評價,故有可能漏診。因此,肉眼篩查法只能是條件有限情況下的短期使用,不宜長期推廣應用。
3、高危型HPV檢測:高危型HPV檢測在宮頸癌篩查中的意義在於:分流細胞學檢查結果為低度異常的婦女;宮頸癌或宮頸病變患者治療後的隨訪;陰道鏡檢查或活檢陰性患者的隨訪;單獨或聯合細胞學檢查行宮頸癌癌前病變的初篩,尤其對年齡>35歲的婦女更有意義。近年來,隨著對高危型HPV與宮頸癌相關性的認識,越來越多的學者關注應用高危型HPV檢測作為初篩方法的臨床意義。丹麥學者對8656例22~23歲、1578例40~50歲婦女進行了長達12年的隨訪,並進行彙總分析,所有婦女均行2次篩查,前後間隔時間為2年,對其中細胞學正常而高危型HPV陽性者進行隨訪,結果顯示,隨訪5年時,細胞學異常率22~23歲婦女為17、7%,40~50歲婦女為24、5%;隨訪10年時,發生CIN III和宮頸癌的風險,22~23歲婦女為13、6%,40~50歲婦女為21、2%;隨訪至12年時,在CIN III及以上患者中,HPV16陽性者佔26、7%,HPV18陽性者佔19、1%,HPV3l陽性者佔14、3%,HPV33陽性者佔14、9%,HPV16、18、31、33 均為陽性者佔6、0%。提示,在宮頸癌初篩時,儘管細胞學檢查陰性,但對其中高危型HPV陽性者應高度警惕,高危型HPV檢測可以預測CIN III和宮頸癌的發病風險。印度實施的1項大樣本研究顯示,將31 746例婦女根據初篩方法不同隨機分為4組,即高危型HPV檢測組、細胞學篩查組、肉眼篩查組和對照組,對初篩陽性者立即進行陰道鏡檢查和宮頸組織活檢,對診斷為宮頸癌癌前病變或宮頸癌的患者進行適當的治療,與對照組比較,高危型HPV檢測組晚期宮頸癌發生率和宮頸癌病死率顯著降低,而細胞學篩查組、肉眼篩查組無明顯變化。結論是應用高危型HPV檢測作為初篩方法可以顯著降低晚期宮頸癌發生率和宮頸癌病死率。我國學者Zhao等對1999-2008年間28 848例受試人群進行彙總分析,結果顯示,高危型HPV檢測、細胞學篩查、肉眼篩查診斷CIN III及以上病變的敏感度和特異度分別為97、5%和85、1%、87、9%和94、7%、54、6%和89、9%。該研究也提示了最好的篩查方法是高危型HPV檢測,細胞學篩查次之,肉眼篩查敏感度最低。
在美國的1項由多家單位合作的關於高危型HPV診斷必要性的研究)中,HPV檢測包括HPV16和18型,在32 260例≥30歲細胞學檢查陰性的婦女中,全部高危型HPV陽性的4219例和部分HPV陰性的886例患者進行了陰道鏡下活檢,結果顯示,在CIN Ⅱ及以上病變中,HPV 16、18陽性者分別佔11、4%(95%CI:8、4%~14、8%)和6、1%(95%CI:4、9%~7、2% )。因此認為,對於HPV16、18陽性者,建議行陰道鏡檢查。
宮頸癌的篩查是當前全球關注的熱點,在開展大範圍宮頸癌篩查時,應結合當地條件,選擇適宜方法。當前,我國仍需要多種篩查方法結合,在建立篩查制度過程中,應加強專業人員的培訓,並制定相應的篩查常規。
二、CIN的轉歸、治療及隨訪
隨著宮頸癌篩查的開展,越來越多的CIN被發現,患者往往出現焦慮狀態,而臨床醫師由於不明確CIN的轉歸和治療原則,在其治療過程中存在過度或不足的現象。
1、CIN的轉歸:(1)CIN I:57%自然消退,11%進展為CIN II~III,0、3%進展為宮頸癌。(2)CIN II:43%自然消退,22%進展為宮頸癌。(3)CIN III :32%自然消退,14%進展為宮頸癌。McCredie等對10 631例CIN II患者進行長期隨訪,結果顯示,在593例接受完整的或可能完整的治療,並在後期接受常規預防復發治療的患者中,30年後進展為宮頸癌的累積發生率僅為0、7%;而僅行活檢組織病理檢查,未予治療的143例患者中,92例2年中複查為持續CIN III ,30年後143例中進展為I b、IIa期宮頸癌的累積發生率為31、3%。說明,對CIN III患者如果不加以干預性治療,其後發生宮頸癌的概率極高。故強調在建立常規篩查制度的同時,應同時有相應的干預性治療措施,以防止進展為宮頸癌。
2、CIN的治療:CIN在制定治療決策時,務必先要明確診斷。即須經過細胞學檢查、高危型HPV檢測、滿意的陰道鏡檢查並經組織病理學檢查,診斷為CIN,然後按照下列原則予以處理。(1)HPV感染:包括肉眼可見的宮頸尖銳溼疣和肉眼不能辨認的宮頸尖銳溼疣亞臨床感染(SPI)。如為高危型HPV陽性,1年後複查;如為持續性高危型HPV陽性(高危型HPV陽性達1年),予區域性治療並隨訪。(2)CIN I:屬於低級別宮頸病變,可以治療或隨訪。(3)CIN II~III:屬於高級別宮頸病變,傾向於病變持續存在或進展,應行宮頸錐切或宮頸環形電極切除(LEEP)術。對於陰道鏡下多點取材後病理檢查均為CIN II~III者,需高度警惕可能存在早期宮頸癌,故對切除的標本需行仔細的病理檢查,在除外宮頸癌後,選擇行宮頸錐切或LEEP術,手術時需要切除整個宮頸移行帶,術後病理檢查如果切緣無殘留,即達到治療目的;如果切緣有殘留,需要根據患者情況決定再次手術或隨訪;如果有宮頸微小浸潤癌和隱匿性浸潤癌,則進入到宮頸癌的常規治療階段。
需要提出的是,CIN III不是子宮切除術的手術指徵。但對下列情況者可以考慮行子宮切除術:圍絕經期婦女、無隨訪條件或患者強烈要求(焦慮症)。
3、CIN II~III的隨訪:CIN II~III患者手術治療後,10%~15%的患者病變還會持續存在或出現復發,在行宮頸錐切術的CIN III患者中,每年約有0、1%的患者進展為宮頸癌。提示,CIN II~III治療後需每年隨訪複查。多數研究一致表明,細胞學檢查聯合高危型HPV檢測是臨床上追蹤觀察持續性和複發性CIN的有效方法。
4、CIN診治中的過度與不足問題:一方面,目前對宮頸“糜爛”的治療存在過度的誤區,現代觀點認為,宮頸由於受性激素的影響,在進入青春期後出現生理性柱狀上皮異位,形成肉眼所見的所謂“糜爛”,如果宮頸癌篩查無異常,可不必治療,但當“糜爛”面積大、分泌物多時可予物理治療。特別要提出注意的是,治療後儘管宮頸光滑,仍需定期進行宮頸癌篩查。另一方面,要防止對宮頸病變的診斷不足,CIN時宮頸常呈“糜爛”狀。如果忽略宮頸“糜爛”,不予以篩查,有可能漏診。
綜上所述,宮頸癌仍然是威脅我國婦女健康的最為嚴重的疾病之一,應建立宮頸癌篩查制度,選擇符合國情的適宜篩查方法,並對篩查出的患者予以治療。在宮頸癌的防治方面,任務艱鉅,還有很長的探索之路。
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